Re-expression of the methylated EDNRB gene in oral squamous cell carcinoma attenuates cancer-induced pain.
Re-expression of the methylated EDNRB gene in oral squamous cell carcinoma attenuates cancer-induced pain.
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口服鳞状细胞癌中甲基化的EDNRB基因的重新表达会减弱癌症引起的疼痛。
DOI：
10.1016/j.pain.2011.06.025
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发表时间：
2011-10
期刊：
影响因子：
7.4
通讯作者：
Schmidt BL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Viet CT;Ye Y;Dang D;Lam DK;Achdjian S;Zhang J;Schmidt BL
内皮素-1是一种血管活性肽，可激活内皮素a （ETA）和内皮素B （ETB）受体，在许多不同的癌症环境中高浓度分泌。虽然ETA受体的激活在癌症模型中具有明确的伤害性作用，但ETB受体在癌症疼痛中的作用仍存在争议。EDNRB，编码ETB受体的基因，已经被证明在许多不同的癌症中是高甲基化和转录沉默的。在这项研究中，我们证明EDNRB在人类口腔SCC病变中高度甲基化，这是疼痛的，但在人类口腔发育不良病变中没有甲基化，这通常是无痛的。EDNRB高甲基化导致人口腔SCC病变中ETB mRNA表达降低。通过小鼠癌症疼痛模型，我们发现ETB受体的重新表达减轻了癌症引起的疼痛。这些发现表明EDNRB甲基化是癌症引起的疼痛的一种新的调节机制，并表明针对癌症微环境的去甲基化治疗有可能从源头上阻止疼痛产生机制，从而释放患者的全身镇痛毒性。
Endothelin-1 is a vasoactive peptide that activates both the endothelin A (ETA) and endothelin B (ETB) receptors, and is secreted in high concentrations in many different cancer environments. While ETA receptor activation has an established nociceptive effect in cancer models, the role of ETB receptors on cancer pain is controversial. EDNRB, the gene encoding the ETB receptor, has been shown to be hypermethylated and transcriptionally silenced in many different cancers. In this study we demonstrate that EDNRB is heavily methylated in human oral SCC lesions, which are painful, but not methylated in human oral dysplasia lesions, which are typically not painful. ETB mRNA expression is reduced in the human oral SCC lesions as a consequence of EDNRB hypermethylation. Using a mouse cancer pain model we show that ETB receptor re-expression attenuates cancer-induced pain. These findings identify EDNRB methylation as a novel regulatory mechanism in cancer-induced pain and suggest that demethylation therapy targeted at the cancer microenvironment has the potential to thwart pain-producing mechanisms at the source, thus freeing patients of systemic analgesic toxicity.
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