Contribution of common and rare variants to bipolar disorder susceptibility in extended pedigrees from population isolates.
Contribution of common and rare variants to bipolar disorder susceptibility in extended pedigrees from population isolates.
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人群分离株的扩展谱系中常见和罕见变异对双相情感障碍易感性的贡献。
DOI：
10.1038/s41398-020-0758-1
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发表时间：
2020
影响因子：
6.8
通讯作者：
Bejaran
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sul,JaeHoon;Service,SusanK;Huang,AldenY;Ramensky,Vasily;Hwang,Sun-Goo;Teshiba,TerriM;Park,YoungJun;Ori,AnilPS;Zhang,Zhongyang;Mullins,Niamh;OldeLoohuis,LoesM;Fears,ScottC;Araya,Carmen;Araya,Xinia;Spesny,Mitzi;Bejaran
目前来自病例/对照研究的证据表明，精神疾病的遗传风险主要来自许多常见的变异，每种变异都有很小的表型影响。描述双相情感障碍（BP）在许多多代家系中明显分离的文献表明，在这样的家庭中，大效应遗传变异可能发挥更大的作用。为了确定罕见和常见变异对BP的作用，我们对26个哥伦比亚和哥斯达黎加家系进行了遗传分析，确定了双相情感障碍1（BP 1），BP的最严重和遗传形式。在这些家系中，我们对838名个体进行了微阵列SNP基因分型，并对449名个体进行了高覆盖率的全基因组测序。我们比较了多基因风险评分（PRS），估计使用最新的BP 1全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计，BP 1个人和相关的控制。我们还评估了BP 1个体在一组与BP 1相关的基因中是否具有更高的罕见有害单核苷酸变异（SNV）和罕见拷贝数变异（CNV）负担。我们发现，与未患病的亲属相比，BP 1个体具有更高的PRS（P= 0.001 ~ 0.007），并显示与BP 1相关的基因中罕见有害SNV（P= 0.047）和罕见CNV（P= 0.002 ~ 0.033）的负担适度增加。我们没有观察到罕见的变异分离的谱系。这些结果表明，在这些扩展的家系中，小到中度效应的罕见和常见变异比一些大效应的罕见变异更可能导致BP 1风险。
Current evidence from case/control studies indicates that genetic risk for psychiatric disorders derives primarily from numerous common variants, each with a small phenotypic impact. The literature describing apparent segregation of bipolar disorder (BP) in numerous multigenerational pedigrees suggests that, in such families, large-effect inherited variants might play a greater role. To identify roles of rare and common variants on BP, we conducted genetic analyses in 26 Colombia and Costa Rica pedigrees ascertained for bipolar disorder 1 (BP1), the most severe and heritable form of BP. In these pedigrees, we performed microarray SNP genotyping of 838 individuals and high-coverage whole-genome sequencing of 449 individuals. We compared polygenic risk scores (PRS), estimated using the latest BP1 genome-wide association study (GWAS) summary statistics, between BP1 individuals and related controls. We also evaluated whether BP1 individuals had a higher burden of rare deleterious single-nucleotide variants (SNVs) and rare copy number variants (CNVs) in a set of genes related to BP1. We found that compared with unaffected relatives, BP1 individuals had higher PRS estimated from BP1 GWAS statistics (P= 0.001 ~ 0.007) and displayed modest increase in burdens of rare deleterious SNVs (P= 0.047) and rare CNVs (P= 0.002 ~ 0.033) in genes related to BP1. We did not observe rare variants segregating in the pedigrees. These results suggest that small-to-moderate effect rare and common variants are more likely to contribute to BP1 risk in these extended pedigrees than a few large-effect rare variants.
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