Elongator and codon bias regulate protein levels in mammalian peripheral neurons.
Elongator and codon bias regulate protein levels in mammalian peripheral neurons.
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DOI：
10.1038/s41467-018-03221-z
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发表时间：
2018-03-01
影响因子：
16.6
通讯作者：
George L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Goffena J;Lefcort F;Zhang Y;Lehrmann E;Chaverra M;Felig J;Walters J;Buksch R;Becker KG;George L
家族性自主神经异常（FD）是由IKBKAP/ELP1基因突变引起的，IKBKAP/ELP1是一种编码拉长复合体支架蛋白的基因。这种高度保守的复合体是低等生物翻译密码子偏向基因所必需的。在这里，我们研究伸长是否在哺乳动物外周神经元中具有类似的功能，外周神经元在FD中被破坏。使用密码子偏向的eGFP传感器，以及密码子使用与转录组和蛋白质组分析超过6000个基因的多重复用，我们确定了两类基因，以及依赖于细长子正常表达的特定基因身份。此外，我们发现DNA损伤修复途径中的多个基因是密码子偏倚的，并且随着拉长子的丢失，它们的错误调控与DNA损伤水平升高相关。这些发现将拉长子在密码子偏倚基因翻译中的功能与FD的发育和神经退行性表型联系起来，并阐明了与该疾病相关的癌症风险增加。家族性自主神经异常与IKBKAP的突变有关，IKBKAP是一种细长复合物的支架蛋白，在酵母中调节密码子偏向性基因翻译。作者在哺乳动物神经元中发现IKBKAP缺失会改变密码子偏倚基因的表达，包括一些与DNA损伤有关的基因。
Familial dysautonomia (FD) results from mutation in IKBKAP/ELP1, a gene encoding the scaffolding protein for the Elongator complex. This highly conserved complex is required for the translation of codon-biased genes in lower organisms. Here we investigate whether Elongator serves a similar function in mammalian peripheral neurons, the population devastated in FD. Using codon-biased eGFP sensors, and multiplexing of codon usage with transcriptome and proteome analyses of over 6,000 genes, we identify two categories of genes, as well as specific gene identities that depend on Elongator for normal expression. Moreover, we show that multiple genes in the DNA damage repair pathway are codon-biased, and that with Elongator loss, their misregulation is correlated with elevated levels of DNA damage. These findings link Elongator’s function in the translation of codon-biased genes with both the developmental and neurodegenerative phenotypes of FD, and also clarify the increased risk of cancer associated with the disease. Familial dysautonomia is linked to mutations in IKBKAP, a scaffolding protein for the Elongator complex, which regulates codon-biased gene translation in yeast. Here the authors show in mammalian neurons that IKBKAP loss alters expression of codon-biased genes, including some involved in DNA damage.
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