Sexually Dimorphic Effects of Histamine Degradation by Enteric Glial Histamine N-Methyltransferase (HNMT) on Visceral Hypersensitivity.
Sexually Dimorphic Effects of Histamine Degradation by Enteric Glial Histamine N-Methyltransferase (HNMT) on Visceral Hypersensitivity.
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DOI：
10.3390/biom13111651
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发表时间：
2023-11-14
期刊：
影响因子：
5.5
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
组胺是一种神经调节剂，通过内在和外在神经通路影响肠道运动和内脏敏感性，但调节这些通路中组胺可用性的机制仍知之甚少。在这里，我们发现肠胶质细胞通过表达组胺 N-甲基转移酶 (HNMT) 有助于肠神经系统 (ENS) 中的组胺清除。神经胶质细胞 HNMT 表达最初使用免疫标记和基因表达进行评估，并使用 CRISPR-Cas9 进行功能测试，以创建针对神经胶质细胞的 Cre 依赖性条件 HNMT 消融模型。使用免疫标记、钙成像和内脏运动反射记录来评估对 ENS 结构和内脏超敏性的影响。免疫标记和基因表达数据显示肠神经元和神经胶质细胞表达 HNMT。删除 Sox10+ 肠神经胶质细胞中的 Hnmt 会增加雄性小鼠神经胶质组胺水平并改变内脏运动对结直肠扩张的反应，但对雌性小鼠没有影响。有趣的是，删除神经胶质 Hnmt 可以保护男性免受组胺驱动的内脏超敏反应。这些数据揭示了神经胶质 HNMT 在肠道组胺降解中的重要作用，这以性别依赖性方式影响组胺驱动的内脏超敏反应。神经胶质细胞清除组胺能力的变化可能在肠-脑相互作用障碍中发生内脏疼痛的易感性中发挥作用。
Histamine is a neuromodulator that affects gut motility and visceral sensitivity through intrinsic and extrinsic neural pathways, yet the mechanisms regulating histamine availability in these pathways remain poorly understood. Here, we show that enteric glia contribute to histamine clearance in the enteric nervous system (ENS) through their expression of the enzyme histamine N-methyltransferase (HNMT). Glial HNMT expression was initially assessed using immunolabeling and gene expression, and functionally tested using CRISPR-Cas9 to create a Cre-dependent conditional Hnmt ablation model targeting glia. Immunolabeling, calcium imaging, and visceromotor reflex recordings were used to assess the effects on ENS structure and visceral hypersensitivity. Immunolabeling and gene expression data show that enteric neurons and glia express HNMT. Deleting Hnmt in Sox10+ enteric glia increased glial histamine levels and altered visceromotor responses to colorectal distension in male mice, with no effect in females. Interestingly, deleting glial Hnmt protected males from histamine-driven visceral hypersensitivity. These data uncover a significant role for glial HNMT in histamine degradation in the gut, which impacts histamine-driven visceral hypersensitivity in a sex-dependent manner. Changes in the capacity of glia to clear histamines could play a role in the susceptibility to developing visceral pain in disorders of the gut–brain interaction.
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