Drug Resistance Mutations Alter Dynamics of Inhibitor-Bound HIV-1 Protease.
Drug Resistance Mutations Alter Dynamics of Inhibitor-Bound HIV-1 Protease.
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DOI：
10.1021/ct4010454
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发表时间：
2014-08-12
影响因子：
5.5
通讯作者：
Yilmaz, Nese Kurt
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cai, Yufeng;Myint, Wazo;Paulsen, Janet L.;Schiffer, Celia A.;Ishima, Rieko;Yilmaz, Nese Kurt
在治疗的选择性压力下，HIV-1蛋白酶突变体对抑制剂的耐药性演变为耐药性。此类突变可以影响酶的结合和未结合形式的动力学和结构。Flap+是HIV-1蛋白酶的多药耐药变体，具有原发性和继发性耐药突变（L10 I、G48 V、I54 V、V82 A）的组合，并且相对于野生型蛋白酶，地瑞那韦（DRV）结合的热力学特征显著改变。我们阐明了这些突变的影响，在DRV结合状态下，使用分子动力学模拟和NMR弛豫实验的蛋白质动力学。这两种方法一致认为，蛋白酶的构象总体和动力学受到Flap+变体中耐药性突变的影响。令人惊讶的是，系综动力学的这种变化与在同一变体的未配体形式中观察到的变化不同（Cai，Y.等人J. Chem. Theory Comput.2012，8，3452-3462）。我们的比较分析的两个无配体和绑定状态提出了一个全面的图片的耐药突变体HIV-1蛋白酶的动态变化，并强调了将整个系统的动态分析，包括unliganded状态，揭示耐药机制的重要性。
Under the selective pressure of therapy, HIV-1 protease mutants resistant to inhibitors evolve to confer drug resistance. Such mutations can impact both the dynamics and structures of the bound and unbound forms of the enzyme. Flap+ is a multidrug-resistant variant of HIV-1 protease with a combination of primary and secondary resistance mutations (L10I, G48V, I54V, V82A) and a strikingly altered thermodynamic profile for darunavir (DRV) binding relative to the wild-type protease. We elucidated the impact of these mutations on protein dynamics in the DRV-bound state using molecular dynamics simulations and NMR relaxation experiments. Both methods concur in that the conformational ensemble and dynamics of protease are impacted by the drug resistance mutations in Flap+ variant. Surprisingly this change in ensemble dynamics is different from that observed in the unliganded form of the same variant (Cai, Y. et al. J. Chem. Theory Comput.2012, 8, 3452–3462). Our comparative analysis of both inhibitor-free and bound states presents a comprehensive picture of the altered dynamics in drug-resistant mutant HIV-1 protease and underlies the importance of incorporating dynamic analysis of the whole system, including the unliganded state, into revealing drug resistance mechanisms.
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通讯作者：
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Cai, Yufeng;Schiffer, Celia A.
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