ATM-dependent downregulation of USP7/HAUSP by PPM1G activates p53 response to DNA damage.
ATM-dependent downregulation of USP7/HAUSP by PPM1G activates p53 response to DNA damage.
复制标题
DOI：
10.1016/j.molcel.2012.01.021
复制
发表时间：
2012-03-30
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Dianov GL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Khoronenkova SV;Dianova II;Ternette N;Kessler BM;Parsons JL;Dianov GL
去泛素化酶USP7/Hausp通过控制参与DNA损伤反应的关键蛋白，在调节基因组稳定性和预防癌症方面发挥着重要作用。尽管USP7在控制其他蛋白质方面发挥了重要作用，但它本身并没有被认为是调控的目标。在此，我们报道了USP7调控在DNA损伤信号传递中的核心作用。我们发现，MDM2的稳定，以及相应的P53在非应激细胞中的下调，是通过一种特定的USP7(USP7S)亚型完成的，该异构体由蛋白激酶CK2在丝氨酸18处磷酸化。磷酸化稳定USP7S，从而有助于MDM2对p53的稳定和下调。电离辐射后，ATM依赖的蛋白磷酸酶PPM1G使USP7S去磷酸化，导致USP7S下调，随后MDM2下调和p53积累。我们的发现提供了一种DNA损伤信号的定量传递机制，以协调依赖于P53的DNA损伤反应。►P53细胞水平受USP7(USP7S)的特定异构体控制(►)USP7S的丝氨酸18被CK2磷酸化是USP7S稳定性所必需的►对DNA损伤的反应USP7S经历PPM1G依赖的►去磷酸化USP7S的去磷酸化促进其降解和P53的积累
The deubiquitylation enzyme USP7/HAUSP plays a major role in regulating genome stability and cancer prevention by controlling the key proteins involved in the DNA damage response. Despite this important role in controlling other proteins, USP7 itself has not been recognized as a target for regulation. Here, we report that USP7 regulation plays a central role in DNA damage signal transmission. We find that stabilization of Mdm2, and correspondingly p53 downregulation in unstressed cells, is accomplished by a specific isoform of USP7 (USP7S), which is phosphorylated at serine 18 by the protein kinase CK2. Phosphorylation stabilizes USP7S and thus contributes to Mdm2 stabilization and downregulation of p53. After ionizing radiation, dephosphorylation of USP7S by the ATM-dependent protein phosphatase PPM1G leads to USP7S downregulation, followed by Mdm2 downregulation and accumulation of p53. Our findings provide a quantitative transmission mechanism of the DNA damage signal to coordinate a p53-dependent DNA damage response. ► p53 cellular level is controlled by a specific isoform of USP7 (USP7S) ► Phosphorylation of USP7S at serine eighteen by CK2 is required for USP7S stability ► In response to DNA damage USP7S undergoes ATM-dependent dephosphorylation by PPM1G ► Dephosphorylation of USP7S promotes its degradation and p53 accumulation
登录
查看更多内容
影响因子：
64.8
作者：
Bartkova, J;Horejsi, Z;Bartek, J
通讯作者：
Bartek, J
影响因子：
64.5
作者：
Loizou, JI;El-Khamisy, SF;Caldecott, KW
通讯作者：
Caldecott, KW
影响因子：
11.4
作者：
MEEK, DW;SIMON, S;ECKHART, W
通讯作者：
ECKHART, W
影响因子：
8
作者：
Guerra, B;Gotz, C;Issinger, OG
通讯作者：
Issinger, OG
PPM1G/PP2Cgamma 对存活运动神经元 (SMN) 的去磷酸化控制着 SMN 复合体的卡哈尔体定位和稳定性。
DOI：
10.1083/jcb.200704163
发表时间：
2007-11-05
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Petri S;Grimmler M;Over S;Fischer U;Gruss OJ
通讯作者：
Gruss OJ