Mitochondrial copper depletion suppresses triple-negative breast cancer in mice.
Mitochondrial copper depletion suppresses triple-negative breast cancer in mice.
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线粒体铜耗竭抑制小鼠三阴性乳腺癌。
DOI：
10.1038/s41587-020-0707-9
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发表时间：
2021-03
影响因子：
46.9
通讯作者：
Rao J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cui L;Gouw AM;LaGory EL;Guo S;Attarwala N;Tang Y;Qi J;Chen YS;Gao Z;Casey KM;Bazhin AA;Chen M;Hu L;Xie J;Fang M;Zhang C;Zhu Q;Wang Z;Giaccia AJ;Gambhir SS;Zhu W;Felsher DW;Pegram MD;Goun EA;Le A;Rao J
线粒体铜的消耗将代谢从呼吸转移到糖酵解并减少能量产生，已知对依赖氧化磷酸化的癌症类型有效。然而，现有的铜螯合剂对于临床应用来说毒性太大或无效。在这里，我们开发了一种安全的，靶向的，铜消耗纳米颗粒（CDN），并测试它对三阴性乳腺癌（TNBC）。我们表明，CDN减少耗氧量和氧化磷酸化，导致代谢转换为糖酵解，并减少TNBC细胞中ATP的产生。这种能量缺乏，连同受损的线粒体膜电位和升高的氧化应激，导致细胞凋亡。CDN应该比现有的铜螯合剂毒性更小，因为它们有利地剥夺癌细胞中线粒体中的铜，而不是全身消耗。事实上，我们在健康小鼠中证明了CDN的低毒性。在三种TNBC小鼠模型中，CDN施用抑制肿瘤生长并显著改善存活。CDN的有效性和安全性表明了这种方法的潜在临床意义。
Depletion of mitochondrial copper, which shifts metabolism from respiration to glycolysis and reduces energy production, is known to be effective against cancer types that depend on oxidative phosphorylation. However, existing copper chelators are too toxic or ineffective for clinical application. Here we develop a safe, mitochondria-targeted, copper-depleting nanoparticle (CDN) and test it against triple-negative breast cancer (TNBC). We show that CDNs decrease oxygen consumption and oxidative phosphorylation, cause a metabolic switch to glycolysis, and reduce ATP production in TNBC cells. This energy deficiency, together with compromised mitochondrial membrane potential and elevated oxidative stress, results in apoptosis. CDNs should be less toxic than existing copper chelators because they favourably deprive copper in the mitochondria in cancer cells instead of systemic depletion. Indeed, we demonstrate low toxicity of CDNs in healthy mice. In three mouse models of TNBC, CDN administration inhibits tumor growth and substantially improves survival. The efficacy and safety of CDNs suggest the potential clinical relevance of this approach.
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