Drosophila KCNQ channel displays evolutionarily conserved electrophysiology and pharmacology with mammalian KCNQ channels.
Drosophila KCNQ channel displays evolutionarily conserved electrophysiology and pharmacology with mammalian KCNQ channels.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0023898
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发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Hodge JJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cavaliere S;Hodge JJ
在五种人类KCNQ（Kv7）通道中，KCNQ1与辅助亚基KCNE1介导天然的心脏IKs电流，其突变会导致短QT和长QT心律失常。KCNQ4突变会导致耳聋。KCNQ2/3通道形成天然的M电流，控制大多数神经元的兴奋性，其突变会导致良性新生儿热性惊厥。果蝇含有一种单一的KCNQ（dKCNQ），它似乎单独承担了所有重复的哺乳动物神经元和心脏KCNQ通道的功能，其氨基酸同一性约为50 - 60%，因此为研究这些通道提供了一种途径。目前缺乏关于dKCNQ功能特性的信息，因此我们在此对这些特性进行了研究。利用全细胞膜片钳电生理学技术，我们比较了dKCNQ与在HEK细胞中表达的哺乳动物神经元和心脏KCNQ通道的生物物理和药理学特性。我们表明果蝇KCNQ（dKCNQ）是一种在阈下电位开放的缓慢激活和缓慢失活的K⁺电流，它与神经元KCNQ2/3具有相似的特性，同时具有心脏KCNQ1/KCNE1的一些特征，并且对一些临床相关的KCNQ阻滞剂（色满醇293B、XE991、利诺吡啶）和开放剂（吡啶硫酮锌）具有保守的敏感性。我们还研究了KCNQ通道对开放剂瑞替加滨选择性差异的分子基础，并表明单个氨基酸替换（M217W）可使dKCNQ具有敏感性。我们表明dKCNQ具有与哺乳动物KCNQ通道相似的电生理和药理学特性，这为未来研究果蝇中KCNQ的生理和病理作用以及对KCNQ通道病的新调节剂进行整体生物筛选提供了可能。
Of the five human KCNQ (Kv7) channels, KCNQ1 with auxiliary subunit KCNE1 mediates the native cardiac IKs current with mutations causing short and long QT cardiac arrhythmias. KCNQ4 mutations cause deafness. KCNQ2/3 channels form the native M-current controlling excitability of most neurons, with mutations causing benign neonatal febrile convulsions. Drosophila contains a single KCNQ (dKCNQ) that appears to serve alone the functions of all the duplicated mammalian neuronal and cardiac KCNQ channels sharing roughly 50–60% amino acid identity therefore offering a route to investigate these channels. Current information about the functional properties of dKCNQ is lacking therefore we have investigated these properties here. Using whole cell patch clamp electrophysiology we compare the biophysical and pharmacological properties of dKCNQ with the mammalian neuronal and cardiac KCNQ channels expressed in HEK cells. We show that Drosophila KCNQ (dKCNQ) is a slowly activating and slowly-deactivating K+ current open at sub-threshold potentials that has similar properties to neuronal KCNQ2/3 with some features of the cardiac KCNQ1/KCNE1 accompanied by conserved sensitivity to a number of clinically relevant KCNQ blockers (chromanol 293B, XE991, linopirdine) and opener (zinc pyrithione). We also investigate the molecular basis of the differential selectivity of KCNQ channels to the opener retigabine and show a single amino acid substitution (M217W) can confer sensitivity to dKCNQ. We show dKCNQ has similar electrophysiological and pharmacological properties as the mammalian KCNQ channels, allowing future study of physiological and pathological roles of KCNQ in Drosophila and whole organism screening for new modulators of KCNQ channelopathies.
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DOI：
10.1038/nrd2983
发表时间：
2009-12
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
3.4
作者：
Pusch, M;Magrassi, R;Conti, F
通讯作者：
Conti, F
影响因子：
10.8
作者：
Bendahhou, S;Marionneau, C;Barhanin, J
通讯作者：
Barhanin, J
DOI：
10.1073/pnas.0609278104
发表时间：
2007-03-06
影响因子：
11.1
作者：
Ocorr, Karen;Reeves, Nick L.;Bodmer, Rolf
通讯作者：
Bodmer, Rolf
影响因子：
3.9
作者：
Van Eyken, E.;Van Laer, L.;Van Camp, G.
通讯作者：
Van Camp, G.