Pazopanib ameliorates acute lung injuries via inhibition of MAP3K2 and MAP3K3.
Pazopanib ameliorates acute lung injuries via inhibition of MAP3K2 and MAP3K3.
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帕唑帕尼通过抑制MAP3K2和MAP3K3改善急性肺损伤。
DOI：
10.1126/scitranslmed.abc2499
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发表时间：
2021-04-28
影响因子：
17.1
通讯作者：
Wu D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yuan Q;Basit A;Liang W;Qu R;Luan Y;Ren C;Li A;Xu X;Liu X;Yang C;Kuo A;Pierce R;Zhang L;Turk B;Hu X;Li F;Cui W;Li R;Huang D;Mo L;Sessa WC;Lee PJ;Kluger Y;Su B;Tang W;He J;Wu D
急性肺损伤(ALI)死亡率高，缺乏药物干预。在这里，我们发现帕佐帕尼改善了小鼠ALI模型的ALI表现，降低了死亡率，并减轻了人肺移植受者的水肿。帕佐帕尼抑制丝裂原活化蛋白激酶2(MAP3K2)和MAP3K3介导的NADPH氧化酶2亚单位p47Phox在Ser208位的磷酸化，以增加髓系细胞中活性氧物种(ROS)的形成。髓系细胞中MAP3K2和MAP3K3的基因失活或p47Phox Ser208基因突变为丙氨酸可减轻ALI的症状，并取消帕佐帕尼的抗ALI作用。这种髓系MAP3K2/MAP3K3-p47Phox途径通过旁分泌H_2O_2增强肺血管完整性，促进肺上皮细胞存活和增殖，从而增强肺屏障功能和对ALI的抵抗。因此，帕佐帕尼具有治疗ALI的潜力。
Acute lung injury (ALI) causes high mortality and lacks any pharmacological intervention. Here, we found that pazopanib ameliorated ALI manifestations and reduced mortality in mouse ALI models and reduced edema in human lung transplantation recipients. Pazopanib inhibits mitogen-activated protein kinase kinase kinase 2 (MAP3K2)–and MAP3K3-mediated phosphorylation of NADPH oxidase 2 subunit p47phox at Ser208 to increase reactive oxygen species (ROS) formation in myeloid cells. Genetic inactivation of MAP3K2 and MAP3K3 in myeloid cells or hematopoietic mutation of p47phox Ser208 to alanine attenuated ALI manifestations and abrogates anti-ALI effects of pazopanib. This myeloid MAP3K2/MAP3K3-p47phox pathway acted via paracrine H2O2 to enhance pulmonary vasculature integrity and promote lung epithelial cell survival and proliferation, leading to increased pulmonary barrier function and resistance to ALI. Thus, pazopanib has the potential to be effective for treating ALI.
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