The kinases MEKK2 and MEKK3 regulate transforming growth factor-β-mediated helper T cell differentiation.
The kinases MEKK2 and MEKK3 regulate transforming growth factor-β-mediated helper T cell differentiation.
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DOI：
10.1016/j.immuni.2011.01.017
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发表时间：
2011-02-25
期刊：
影响因子：
32.4
通讯作者：
Su B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chang X;Liu F;Wang X;Lin A;Zhao H;Su B
丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 是 T 细胞受体 (TCR) 信号的关键介质，但其在 T 辅助细胞 (Th) 细胞分化中的作用尚不清楚。在这里，我们发现 MAPK 激酶激酶 MEKK2（由 Map3k2 编码）和 MEKK3（由 Map3k3 编码）负向调节转化生长因子-β (TGF-β) 介导的 Th 细胞分化。 Map3k2-/-Map3k3Lck-Cre/- 小鼠在外周表现出调节性 T (Treg) 和 Th17 细胞的异常积累，这与体外 TGF-β 刺激后，Map3k2-/-Map3k3Lck-Cre/- 幼稚 CD4+ T 细胞分化为 Treg 和 Th17 细胞的频率高于野生型 (WT) 细胞的频率一致。此外，Map3k2-/-Map3k3Lck-Cre/-小鼠出现了更严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎。 Map3k2-/-Map3k3Lck-Cre/- T 细胞在其接头区域表现出 SMAD2 和 SMAD3 蛋白磷酸化受损，这对 T 细胞中的 TGF-β 反应产生负调节。因此，TCR 诱导的 MAPK 和 TGF-β 信号通路之间的串扰对于调节 Th 细胞分化非常重要。
Mitogen-activated protein kinases (MAPKs) are key mediators of the T cell receptor (TCR) signals but their roles in T helper (Th) cell differentiation are unclear. Here we showed that the MAPK kinase kinases MEKK2 (encoded by Map3k2) and MEKK3 (encoded by Map3k3), negatively regulated transforming growth factor-β (TGF-β)-mediated Th cell differentiation. Map3k2-/-Map3k3Lck-Cre/- mice showed an abnormal accumulation of regulatory T (Treg) and Th17 cells in the periphery, consistent with Map3k2-/-Map3k3Lck-Cre/- naïve CD4+ T cells' differentiation into Treg and Th17 cells with a higher frequency than wild-type (WT) cells after TGF-β stimulation in vitro. In addition, Map3k2-/-Map3k3Lck-Cre/- mice developed more severe experimental autoimmune encephalomyelitis. Map3k2-/-Map3k3Lck-Cre/- T cells exhibited impaired phosphorylation of the SMAD2 and SMAD3 proteins at their linker regions, which negatively regulated the TGF-β responses in T cells. Thus, the crosstalk between TCR-induced MAPK and the TGF-β signaling pathways is important in regulating Th cell differentiation.
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