Development of potent dopamine-norepinephrine uptake inhibitors (DNRIs) based on a (2S,4R,5R)-2-benzhydryl-5-((4-methoxybenzyl)amino)tetrahydro-2H-pyran-4-ol molecular template.
Development of potent dopamine-norepinephrine uptake inhibitors (DNRIs) based on a (2S,4R,5R)-2-benzhydryl-5-((4-methoxybenzyl)amino)tetrahydro-2H-pyran-4-ol molecular template.
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DOI：
10.1016/j.bmc.2014.12.040
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发表时间：
2015-02-15
影响因子：
3.5
通讯作者：
Dutta A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Santra S;Sharma H;Vedachalam S;Antonio T;Reith M;Dutta A
目前抑郁症的治疗不太理想，缓解率仅为25-35%，应答率为45- 60%。据推测，在抑郁症中，中皮质边缘通路中的多巴胺能系统功能障碍可能导致快感缺乏的发展，快感和兴趣的丧失沿着动机的丧失。目前的抗抑郁药没有解决多巴胺功能障碍，这可能解释了它们的低疗效。在这份报告中，我们描述了我们的吡喃为基础的三重再摄取抑制剂（TRI）的SAR研究，这是正在研究的下一代抗抑郁药。在目前的工作中，我们证明了我们的前导TRI可以用适当的芳香族取代进行修饰，以显示化合物2a和4a的高效SSRI特征（Ki（SERT）;分别为0.71和2.68 nM）或化合物6 b和6 h的有效DNRI特征（Ki（DAT/NET）;分别为8.94/ 4.76和13/ 7.37 nM）。化合物4g-4 i在所有三种单胺转运蛋白上表现出效力。这些结果为从独特的吡喃分子模板开发选择性双重和三重摄取抑制剂以有效管理抑郁症和相关疾病的结构要求提供了见解。
Current therapy of depression is less than ideal with remission rates of only 25–35% and response rates of 45–60%. It has been hypothesized that a dysfunctional dopaminergic system in the mesocorticolimbic pathway in depressive disorder may lead to development of anhedonia associated with loss of pleasure and interest along with loss of motivation. The current antidepressants do not address dopamine dysfunction which might explain their low efficacy. In this report, we have described an SAR study on our pyran-based triple reuptake inhibitors (TRIs) which are being investigated as the next-generation antidepressants. In the present work we demonstrate that our lead TRIs can be modified with appropriate aromatic substitutions to display a highly potent SSRI profile for compounds 2a and 4a (Ki (SERT); 0.71 and 2.68 nM, respectively) or a potent DNRI profile for compounds 6b and 6h (Ki (DAT/NET); 8.94/ 4.76 and 13/ 7.37 nM, respectively). Compounds 4g–4i exhibited potencies at all three monoamine transporters. The results provide insights into the structural requirements for developing selective dual- and triple-uptake inhibitors from a unique pyran molecular template for an effective management of depression and related disorders.
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影响因子：
3.7
作者：
Dutta, Aloke K.;Santra, Soumava;Reith, Maarten E. A.
通讯作者：
Reith, Maarten E. A.
Anhedonia预测，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂耐药性抑郁症的青年的恢复较差。
DOI：
10.1016/j.jaac.2012.01.011
发表时间：
2012-04
影响因子：
13.3
作者：
McMakin DL;Olino TM;Porta G;Dietz LJ;Emslie G;Clarke G;Wagner KD;Asarnow JR;Ryan ND;Birmaher B;Shamseddeen W;Mayes T;Kennard B;Spirito A;Keller M;Lynch FL;Dickerson JF;Brent DA
通讯作者：
Brent DA
影响因子：
5
作者：
Dutta, Aloke K.;Ghosh, Balaram;Reith, Maarten E. A.
通讯作者：
Reith, Maarten E. A.
影响因子：
--
作者：
Gopishetty, Bhaskar;Gogoi, Sanjib;Dutta, Aloke K.
通讯作者：
Dutta, Aloke K.
影响因子：
5.5
作者：
El Mansari M;Guiard BP;Chernoloz O;Ghanbari R;Katz N;Blier P
通讯作者：
Blier P