dsRNA Sensing Induces Loss of Cell Identity.
dsRNA Sensing Induces Loss of Cell Identity.
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DOI：
10.1016/j.jid.2018.07.021
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发表时间：
2019-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Garza LA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhou R;Wang G;Kim D;Kim S;Islam N;Chen R;Wang Z;Li A;McCarthy EF;Li L;Hu Z;Garza LA
尽管细胞不断更新，细胞和组织的身份如何持续存在是一个重要的生物学问题，具有细胞治疗的意义。尽管存在许多机制，但鉴于其不同的结构和功能，我们研究了皮肤中位点特异性基因表达的控制。例如，体内掌跖（即，掌侧）表皮是全球唯一的，包括角蛋白9（KRT 9）。虽然掌侧成纤维细胞有能力在非掌侧角质形成细胞中诱导KRT 9，但我们在此表明，掌侧角质形成细胞在体外单独培养中继续表达KRT 9。尽管如此，KRT 9表达随着掌侧角质形成细胞传代而丧失，尽管其启动子稳定低甲基化。与KRT 9损失一致的是原始角蛋白7的获得和dsRNA传感的特征，包括双链RNA（dsRNA）受体DExD/H-Box解旋酶58（DDX 58/RIG-I）。外源性dsRNA抑制KRT 9在早期传代的掌侧角质形成细胞或野生型小鼠的体内足垫中的表达。传代的掌侧角质形成细胞中DDX 58的缺失挽救了KRT 9并抑制了KRT 7表达。此外，DDX 58缺失小鼠对dsRNA抑制KRT 9表达的能力具有抗性。这些结果表明，dsRNA的传感对于细胞特异性基因表达的丧失至关重要;我们的研究结果对dsRNA传感在免疫途径之外的重要性具有重要意义。
How cell and tissue identity persist despite constant cell turnover is an important biologic question with cell therapy implications. Although many mechanisms exist, we investigated the controls for site-specific gene expression in skin, given its diverse structures and functions. For example, the transcriptome of in vivo pal-moplantar (i.e., volar) epidermis is globally unique, including Keratin 9 (KRT9). Although volar fibroblasts have the capacity to induce KRT9 in nonvolar keratinocytes, we show here that volar keratinocytes continue to express KRT9 in in vitro solo cultures. Despite this, KRT9 expression is lost with volar keratinocyte passaging, despite stable hypomethylation of its promoter. Coincident with KRT9 loss is a gain of the primitive keratin 7 and a signature of dsRNA sensing, including the double-stranded RNA (dsRNA) receptor DExD/H-Box Helicase 58 (DDX58/RIG-I). Exogenous dsRNA inhibits KRT9 expression in early passage volar keratinocytes or in vivo footpads of wild-type mice. Loss of DDX58 in passaged volar keratinocytes rescues KRT9 and inhibits KRT7 expression. Additionally, DDX58-null mice are resistant to the ability of dsRNA to inhibit KRT9 expression. These results show that the sensing of dsRNA is critical for loss of cell-specific gene expression;our results have important implications for how dsRNA sensing is important outside of immune pathways.
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通讯作者：
Pedrioli, Deena M. Leslie
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通讯作者：
Rice CM
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通讯作者：
Mardaryev AN
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通讯作者：
SILVERS, WK