Antisense oligonucleotide and thyroid hormone conjugates for obesity treatment.
Antisense oligonucleotide and thyroid hormone conjugates for obesity treatment.
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用于肥胖治疗的反义寡核苷酸和甲状腺激素缀合物
DOI：
10.1038/s41598-017-09598-z
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发表时间：
2017-08-24
影响因子：
4.6
通讯作者：
Yang Q
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cao Y;Matsubara T;Zhao C;Gao W;Peng L;Shan J;Liu Z;Yuan F;Tang L;Li P;Guan Z;Fang Z;Lu X;Huang H;Yang Q
利用抗体-药物缀合物的原理，将高效细胞毒性剂递送至癌细胞用于癌症治疗，我们在此报告用于肥胖治疗的反义寡核苷酸（阿索）和甲状腺激素T3缀合物的合成。ASO主要靶向脂肪和肝脏，对其他器官的渗透性较差。药理学T3治疗增加能量消耗并导致体重减轻，但由于对多个器官的全身作用而禁忌用于肥胖治疗。我们推测ASO-T3结合物可能会敲低靶基因并丰富T3在脂肪和肝脏中的作用。测试了两个已建立的ASO。烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）-阿索预防小鼠饮食诱导的肥胖。载脂蛋白B（ApoB）-阿索是FDA批准的用于治疗家族性高胆固醇血症的药物。NNMT-ASO和ApoB-ASO使用不可切割的磺基-SMCC接头与T3化学缀合。NNMT-ASO-T3（NAT 3）和ApoB-ASO-T3（AAT 3）均增强甲状腺激素受体活性。用NAT 3或AAT 3治疗肥胖小鼠减少肥胖并增加瘦体重。ASO-T3增强了白色脂肪布朗宁，减少了肝脏中脂肪酸合成的基因，并对心脏和肌肉中的T3靶基因显示出有限的作用。此外，AAT 3增强ApoB-ASO的LDL胆固醇降低作用。因此，阿索和激素/药物偶联可能为肥胖和高脂血症的治疗提供新的策略。
Using the principle of antibody-drug conjugates that deliver highly potent cytotoxic agents to cancer cells for cancer therapy, we here report the synthesis of antisense-oligonucleotides (ASO) and thyroid hormone T3 conjugates for obesity treatment. ASOs primarily target fat and liver with poor penetrance to other organs. Pharmacological T3 treatment increases energy expenditure and causes weight loss, but is contraindicated for obesity treatment due to systemic effects on multiple organs. We hypothesize that ASO-T3 conjugates may knock down target genes and enrich T3 action in fat and liver. Two established ASOs are tested. Nicotinamide N-methyltransferase (NNMT)-ASO prevents diet-induced obesity in mice. Apolipoprotein B (ApoB)-ASO is an FDA approved drug for treating familial hypercholesterolemia. NNMT-ASO and ApoB-ASO are chemically conjugated with T3 using a non-cleavable sulfo-SMCC linker. Both NNMT-ASO-T3 (NAT3) and ApoB-ASO-T3 (AAT3) enhance thyroid hormone receptor activity. Treating obese mice with NAT3 or AAT3 decreases adiposity and increases lean mass. ASO-T3 enhances white fat browning, decreases genes for fatty acid synthesis in liver, and shows limited effects on T3 target genes in heart and muscle. Furthermore, AAT3 augments LDL cholesterol-lowering effects of ApoB-ASO. Therefore, ASO and hormone/drug conjugation may provide a novel strategy for obesity and hyperlipidemia treatment.
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影响因子：
2.7
作者：
Bouchard, Herve;Viskov, Christian;Garcia-Echeverria, Carlos
通讯作者：
Garcia-Echeverria, Carlos
影响因子：
4.3
作者：
Hansen, Martin;Luong, Xuan;Hayes, Tyrone
通讯作者：
Hayes, Tyrone
DOI：
10.1152/ajpendo.00105.2005
发表时间：
2006-05-01
影响因子：
5.1
作者：
Inokuma, K;Okamatsu-Ogura, Y;Saito, M
通讯作者：
Saito, M
影响因子：
82.9
作者：
Kolonin, MG;Saha, PK;Arap, W
通讯作者：
Arap, W
影响因子：
37.8
作者：
Hill JO;Wyatt HR;Peters JC
通讯作者：
Peters JC