Inhibition of CaMKII phosphorylation of RyR2 prevents inducible ventricular arrhythmias in mice with Duchenne muscular dystrophy.
Inhibition of CaMKII phosphorylation of RyR2 prevents inducible ventricular arrhythmias in mice with Duchenne muscular dystrophy.
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DOI：
10.1016/j.hrthm.2012.12.016
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发表时间：
2013-04
期刊：
影响因子：
5.5
通讯作者：
Wehrens, Xander H. T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ather, Sameer;Wang, Wei;Wang, Qiongling;Li, Na;Anderson, Mark E.;Wehrens, Xander H. T.
关键词：
室性心动过速（VT）是杜氏肌营养不良症（DMD）患者第二大常见死因。最近的研究表明，在 DMD 的 mdx 小鼠模型中，通过兰尼碱受体 (RyR2) 增强的肌浆网 (SR) Ca2+ 渗漏是导致 VT 的原因。然而，人们对诱导 SR Ca2+ 渗漏和 VT 的信号传导机制知之甚少。测试 RyR2 的 CaMKII 磷酸化增强是否是 mdx 小鼠 SR Ca2+ 渗漏和 VT 诱导的基础。对麻醉小鼠进行程序化电刺激（PES），并对离体心室肌细胞中的钙释放事件进行共聚焦成像。 PES 揭示了 mdx 小鼠中可诱导的 VT，该 VT 受到 CaMKII 抑制或 RyR2 中的 S2814A 突变的抑制。与野生型 (WT) 小鼠相比，mdx 小鼠的肌细胞表现出更多的 Ca2+ 火花和 Ca2+ 波，特别是在更快的起搏速率下。致心律失常的 Ca2+ 波被 CaMKII 抑制，但不被 PKA 抑制。此外，RyR2 中的突变 S2814A（而非 S2808A）抑制 mdx 小鼠肌细胞中的自发 Ca2+ 波。 CaMKII 阻断和 RyR2-S2814 磷酸化的遗传抑制可防止 DMD 小鼠模型中的 VT 诱导。在 mdx 小鼠的心室肌细胞中，自发的 Ca2+ 火花和 Ca2+ 波可以通过 CaMKII 抑制或 RyR2 中的 S2814A 突变来抑制。因此，抑制 CaMKII 诱导的 SR Ca2+ 渗漏可能是预防无心力衰竭 DMD 患者心律失常的新策略。
Ventricular tachycardia (VT) is the second most common cause of death in patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD). Recent studies have implicated enhanced sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2+ leak via ryanodine receptors (RyR2) as a cause of VT in the mdx mouse model of DMD. However, the signaling mechanisms underlying induction of SR Ca2+ leak and VT are poorly understood. To test whether enhanced CaMKII phosphorylation of RyR2 underlies SR Ca2+ leak and induction of VT in mdx mice. Programmed electrical stimulation (PES) was performed on anesthetized mice, and confocal imaging of calcium release events in isolated ventricular myocytes. PES revealed inducible VT in mdx mice, which was inhibited by CaMKII inhibition or mutation S2814A in RyR2. Myocytes from mdx mice exhibited more Ca2+ sparks and Ca2+ waves compared with wild type (WT) mice, in particular at faster pacing rates. Arrhythmogenic Ca2+ waves were inhibited by CaMKII but not PKA inhibition. Moreover, mutation S2814A but not S2808A in RyR2 suppressed spontaneous Ca2+ waves in myocytes from mdx mice. CaMKII blockade and genetic inhibition of RyR2-S2814 phosphorylation prevent VT induction in a mouse model of DMD. In ventricular myocytes from mdx mice, spontaneous Ca2+ sparks and Ca2+ waves can be suppressed by CaMKII inhibition or mutation S2814A in RyR2. Thus, inhibition of CaMKII-induced SR Ca2+ leak might be a new strategy to prevent arrhythmias in patients with DMD without heart failure.
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影响因子：
37.8
作者：
van Oort RJ;Garbino A;Wang W;Dixit SS;Landstrom AP;Gaur N;De Almeida AC;Skapura DG;Rudy Y;Burns AR;Ackerman MJ;Wehrens XH
通讯作者：
Wehrens XH
DOI：
10.1073/pnas.0908540107
发表时间：
2010-01-26
影响因子：
11.1
作者：
Fauconnier, Jeremy;Thireau, Jerome;Lacampagne, Alain
通讯作者：
Lacampagne, Alain
影响因子：
5.5
作者：
Sood, Subeena;Chelu, Mihail G.;Wehrens, Xander H. T.
通讯作者：
Wehrens, Xander H. T.
DOI：
10.3791/1730
发表时间：
2010-05-26
期刊：
Journal of visualized experiments : JoVE
影响因子：
--
作者：
Li, Na;Wehrens, Xander H T
通讯作者：
Wehrens, Xander H T
影响因子：
3.5
作者：
Wehling-Henricks, M;Jordan, MC;Tidball, JG
通讯作者：
Tidball, JG