Human serum albumin-based design of a diflunisal prodrug.
Human serum albumin-based design of a diflunisal prodrug.
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基于人血清白蛋白的二氟尼柳前药设计。
DOI：
10.1016/j.ejpb.2013.01.013
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发表时间：
2013-08
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
梁宏
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
杨峰;梁宏
环加氧酶-2抑制剂双氟尼柳因其抗炎活性而用于临床。大约99%的双氟尼柳不能与靶酶发生反应，因为双氟尼柳能与人血清白蛋白（HSA）强烈结合。为了降低双氟尼柳与白蛋白的结合亲和力，我们设计并合成了前药乙酰双氟尼柳。脂肪酸与乙酰二氟尼柳配合的HSA晶体结构表明，乙酰二氟尼柳与IIA亚结构域结合，结合后使赖氨酸199乙酰化。质谱分析证实乙酰双氟尼柳乙酰化Lys199。经荧光猝灭证实，乙酰化白蛋白对双氟尼柳的结合亲和力弱2倍。降低结合亲和力意味着双氟尼柳更容易从乙酰化白蛋白中释放到循环中。因此，与双氟尼柳相比，乙酰双氟尼柳的剂量较低。综上所述，我们的研究结果不仅为设计基于hsa的前药提供了模板，而且为临床上更有效地使用双氟尼柳铺平了道路。
The cyclooxygenase-2 inhibitor, diflunisal, is used in the clinic for its anti-inflammatory activity. About 99% of a dose of diflunisal is unavailable for reaction with the target enzyme, because diflunisal strongly binds to human serum albumin (HSA). To reduce the binding affinity of diflunisal to albumin, we designed and synthesized the prodrug acetyldiflunisal. The crystal structure of HSA complexed with fatty acid and acetyldiflunisal revealed that acetyldiflunisal binds to the IIA subdomain and that upon binding, it acetylates lysine 199. Mass spectrometry confirmed that acetyldiflunisal acetylates Lys199. The acetylated albumin had twofold weaker binding affinity for diflunisal as demonstrated by fluorescence quenching. Reduced binding affinity means that diflunisal is more easily released from acetylated albumin into the circulation. Therefore, lower doses of acetyldiflunisal compared to diflunisal will be required. Taken together, our results not only provide a template for design of HSA-based prodrugs, but also pave the way toward more effective use of diflunisal in the clinic.
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