Microsomal prostaglandin E synthase-1 promotes hepatocarcinogenesis through activation of a novel EGR1/β-catenin signaling axis.
Microsomal prostaglandin E synthase-1 promotes hepatocarcinogenesis through activation of a novel EGR1/β-catenin signaling axis.
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DOI：
10.1038/onc.2011.287
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发表时间：
2012-02-16
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Wu, T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lu, D.;Han, C.;Wu, T.
关键词：
微粒体前列腺素E合成酶-1 （mPGES-1）是与环氧化酶-2 （COX-2）偶联产生PGE2的关键酶。虽然已知COX-2介导包括肝细胞癌（HCC）在内的几种人类癌症的生长和进展，但mPGES-1在肝癌发生中的作用尚未得到很好的证实。这项研究为mPGES-1在HCC生长和进展中的关键作用提供了新的证据。在两种HCC细胞系（Hep3B和Huh7）中强制过表达mPGES-1可促进肿瘤细胞生长、克隆形成、迁移和侵袭，而在体外敲低mPGES-1则抑制这些参数。在SCID小鼠肿瘤异种移植模型中，与对照组相比，mPGES-1过表达的细胞在更早的时间点形成可触及的肿瘤，并发展成更大的肿瘤（p<0.01）；相反，mPGES-1敲低可延缓肿瘤的发展，缩小肿瘤的大小（p<0.01）。在机制上，mpges -1诱导的HCC细胞增殖、侵袭和迁移涉及PGE2的产生和早期生长反应1 （EGR1）和β-catenin的激活。具体来说，mpges -1衍生的PGE2诱导形成EGR1-β-catenin复合物，该复合物与TCF4/LEF1转录因子相互作用，激活β-catenin下游基因的表达。我们的研究结果描述了mPGES-1/PGE2和EGR1/β-catenin信号之间的新型串扰，这对肝癌的发生至关重要。
Microsomal prostaglandin E synthase-1 (mPGES-1) is a key enzyme that couples with cyclooxygenase-2 (COX-2) for the production of PGE2. Although COX-2 is known to mediate the growth and progression of several human cancers including hepatocellular carcinoma (HCC), the role of mPGES-1 in hepatocarcinogenesis is not well established. This study provides novel evidence for a key role of mPGES-1 in HCC growth and progression. Forced overexpression of mPGES-1 in two HCC cell lines (Hep3B and Huh7) increased tumor cell growth, clonogenic formation, migration and invasion, whereas knockdown of mPGES-1 inhibited these parameters, in vitro. In a SCID mouse tumor xenograft model, mPGES-1 overexpressed cells formed palpable tumors at earlier time points and developed larger tumors when compared to the control (p<0.01); in contrast, mPGES-1 knockdown delayed tumor development and reduced tumor size (p<0.01). Mechanistically, mPGES-1-induced HCC cell proliferation, invasion and migration involve PGE2 production and activation of early growth response 1 (EGR1) and β-catenin. Specifically, mPGES-1-derived PGE2 induces the formation of EGR1-β-catenin complex, which interacts with TCF4/LEF1 transcription factors and activates the expression of β-catenin downstream genes. Our findings depict a novel crosstalk between mPGES-1/PGE2 and EGR1/β-catenin signaling that is critical for hepatocarcinogenesis.
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影响因子：
4
作者：
Hoppler, Stefan;Kavanagh, Claire Louise
通讯作者：
Kavanagh, Claire Louise
DOI：
10.2217/fon.09.67
发表时间：
2009-09
期刊：
Future oncology (London, England)
影响因子：
--
作者：
Gitenay D;Baron VT
通讯作者：
Baron VT
DOI：
10.1073/pnas.96.13.7220
发表时间：
1999-06-22
影响因子：
11.1
作者：
Jakobsson, PJ;Thorén, S;Samuelsson, B
通讯作者：
Samuelsson, B
影响因子：
4.7
作者：
Dihlmann, S;Kloor, M;Doeberitz, MV
通讯作者：
Doeberitz, MV
影响因子：
4.8
作者：
Bijur, GN;Jope, RS
通讯作者：
Jope, RS