LRRK2 is a negative regulator of Mycobacterium tuberculosis phagosome maturation in macrophages.
LRRK2 is a negative regulator of Mycobacterium tuberculosis phagosome maturation in macrophages.
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DOI：
10.15252/embj.201798694
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发表时间：
2018-06-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Gutierrez MG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Härtlova A;Herbst S;Peltier J;Rodgers A;Bilkei-Gorzo O;Fearns A;Dill BD;Lee H;Flynn R;Cowley SA;Davies P;Lewis PA;Ganley IG;Martinez J;Alessi DR;Reith AD;Trost M;Gutierrez MG
富含亮氨酸重复序列激酶2（LRRK 2）的突变与帕金森病，慢性炎症和分枝杆菌感染有关。虽然有证据支持LRRK 2具有免疫功能的观点，但这种激酶的细胞功能在很大程度上仍然未知。通过使用遗传学、药理学和蛋白质组学方法，我们发现LRRK 2激酶活性通过将III类磷脂酰肌醇-3激酶复合物和Rubicon募集到巨噬细胞中的吞噬体来负调节吞噬体成熟。此外，在小鼠和人巨噬细胞中抑制LRRK 2激酶活性增强结核分枝杆菌吞噬体成熟和分枝杆菌控制独立的自噬。在体内，小鼠中LRRK 2缺陷导致感染早期结核分枝杆菌负荷显著降低。总的来说，我们的研究结果提供了一种分子机制，解释了将LRRK 2与分枝杆菌疾病联系起来的遗传证据，并建立了一种LRRK 2依赖性细胞通路，通过调节吞噬体成熟来控制结核分枝杆菌复制。
Mutations in the leucine‐rich repeat kinase 2 (LRRK2) are associated with Parkinson's disease, chronic inflammation and mycobacterial infections. Although there is evidence supporting the idea that LRRK2 has an immune function, the cellular function of this kinase is still largely unknown. By using genetic, pharmacological and proteomics approaches, we show that LRRK2 kinase activity negatively regulates phagosome maturation via the recruitment of the Class III phosphatidylinositol‐3 kinase complex and Rubicon to the phagosome in macrophages. Moreover, inhibition of LRRK2 kinase activity in mouse and human macrophages enhanced Mycobacterium tuberculosis phagosome maturation and mycobacterial control independently of autophagy. In vivo, LRRK2 deficiency in mice resulted in a significant decrease in M. tuberculosis burdens early during the infection. Collectively, our findings provide a molecular mechanism explaining genetic evidence linking LRRK2 to mycobacterial diseases and establish an LRRK2‐dependent cellular pathway that controls M. tuberculosis replication by regulating phagosome maturation.
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DOI：
10.1083/jcb.124.5.677
发表时间：
1994-03
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Desjardins M;Huber LA;Parton RG;Griffiths G
通讯作者：
Griffiths G
影响因子：
5.8
作者：
Kimmey JM;Campbell JA;Weiss LA;Monte KJ;Lenschow DJ;Stallings CL
通讯作者：
Stallings CL
影响因子：
3.4
作者：
Guo M;Härtlova A;Dill BD;Prescott AR;Gierliński M;Trost M
通讯作者：
Trost M
影响因子：
3.4
作者：
Boersema, Paul J.;Aye, Thin Thin;Mohammed, Shabaz
通讯作者：
Mohammed, Shabaz
脑渗透 LRRK2 抑制剂。
影响因子：
4.2
作者：
Choi, Hwan Geun;Zhang, Jinwei;Deng, Xianming;Hatcher, John M.;Patricelli, Matthew P.;Zhao, Zheng;Alessi, Dario R.;Gray, Nathanael S.
通讯作者：
Gray, Nathanael S.