Isolation of human mAbs that directly modulate FMS‐related tyrosine kinase 3 signaling
Isolation of human mAbs that directly modulate FMS‐related tyrosine kinase 3 signaling
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直接调节 FMS 相关酪氨酸激酶 3 信号传导的人 mAb 的分离
DOI：
10.1111/j.1349-7006.2011.02141.x
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
5.7
通讯作者：
Y. Kurosawa
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yukiya Yamamoto;Sachiko Tsuzuki;Y. Akahori;Yoshinori Ukai;M. Sumitomo;Y. Murayama;K. Yamamoto;Youko Inaguma;Masutaka Tokuda;A. Abe;Y. Akatsuka;N. Emi;Y. Kurosawa
FMS 相关酪氨酸激酶 3 (FLT3) 是一种 III 类受体酪氨酸激酶，在造血过程中发挥重要作用，包括早期祖细胞和树突状细胞发育。 FLT3 在 70-100% 的 AML 病例和几乎所有 B 系急性淋巴细胞白血病病例中高水平表达。 FLT3被认为是开发急性白血病患者新疗法的分子靶标。目前，许多小分子FLT3抑制剂已被开发出来，但由于脱靶毒性和耐药性，临床试验导致抗白血病效果有限。抗FLT3抗体的开发可能会克服这些困难并增强FLT3抑制剂的抗白血病功效。在本研究中，我们证明了具有拮抗或激动活性的针对 FLT3 的新型人类单克隆抗体的分离。拮抗抗体（称为 A2）持续抑制 FLT3 配体 (FL) 诱导的 FLT3 和 MAPK 磷酸化。即使在 FL 存在的情况下，A2 也会与柔红霉素协同诱导细胞凋亡。一种名为 3E6 的激动性抗体令人惊讶地诱导 FLT3 和 MAPK 的磷酸化，并支持因子依赖性细胞系的生长，而与 FL 添加无关。此外，A2 显示补体依赖性细胞毒性活性，但缺乏 Ab 依赖性细胞介导的细胞毒性。最后，我们评估了细胞系中的抗体内化。免疫荧光和流式细胞术分析表明 A2 被有效内化。总的来说，这些数据表明 A2 是一种有效的人类抗体，可能能够递送细胞毒性试剂并对 FLT3 信号传导具有拮抗作用。此外，3E6 可能是新型基于树突状细胞的免疫疗法的潜在支架。 （《癌症科学》2012 年；103：350–359）
FMS‐related tyrosine kinase 3 (FLT3) is a class III receptor tyrosine kinase that plays important roles in hematopoiesis, including early progenitors and dendritic cell development. FLT3 is expressed at high levels in 70–100% of cases of AML and in virtually all cases of B‐lineage acute lymphoblastic leukemia. FLT3 is regarded as a molecular target in the development of novel therapies for acute leukemia patients. Currently, many small‐molecule FLT3 inhibitors have been developed, but clinical trials have resulted in limited antileukemia effects because of off‐target toxicities and drug resistance. The development of anti‐FLT3 Abs might overcome these difficulties and enhance the antileukemia efficacy of FLT3 inhibitors. In the present study, we demonstrate the isolation of novel human mAbs against FLT3 with antagonistic or agonistic activities. An antagonistic Ab, designated A2, continuously inhibits FLT3 ligand (FL)‐induced phosphorylation of FLT3 and MAPK. A2 cooperatively induces apoptosis with daunorubicin, even in the presence of FL. An agonistic Ab, designated 3E6, surprisingly induces the phosphorylation of FLT3 and MAPK, and supports the growth of a factor‐dependent cell line independently of FL addition. In addition, A2 showed complement‐dependent cytotoxicity activity, but was devoid of Ab‐dependent cell mediated cytotoxicity. Finally, we evaluated Ab internalization in a cell line. Immunofluorescence and flow cytometry analyses revealed that A2 is efficiently internalized. Collectively, these data demonstrate that A2 is a potent human Ab that might be capable of delivering cytotoxic reagents and that has antagonistic effects on FLT3 signaling. In addition, 3E6 might be a potential scaffold for novel dendritic cell‐based immunotherapies. (Cancer Sci 2012; 103: 350–359)
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Flt3-配体在小鼠乳腺癌模型中的抗肿瘤活性和免疫治疗特性。
DOI：
--
发表时间：
1997
期刊：
Cancer research.
影响因子：
--
作者：
Chen,K;Braun,S;Lyman,S;Fan,Y;Traycoff,CM;Wiebke,EA;Gaddy,J;Sledge,G;Broxmeyer,HE;Cornetta,K
通讯作者：
Cornetta,K
影响因子：
23.9
作者：
Boyer, Scott W.;Schroeder, Aaron V.;Smith-Berdan, Stephanie;Forsberg, E. Camilla
通讯作者：
Forsberg, E. Camilla
影响因子：
20.3
作者：
Zheng, R;Levis, M;Small, D
通讯作者：
Small, D
影响因子：
20.3
作者：
Sato, Takashi;Yang, Xiaochuan;Levis, Mark
通讯作者：
Levis, Mark
影响因子：
24.3
作者：
Weisberg, Ellen;Barrett, Rosemary;Liu, Qingsong;Stone, Richard;Gray, Nathanael;Griffin, James D.
通讯作者：
Griffin, James D.