Network model-based screen for FDA-approved drugs affecting cardiac fibrosis.
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DOI：
10.1002/psp4.12599
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发表时间：
2021-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Saucerman JJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zeigler AC;Chandrabhatla AS;Christiansen SL;Nelson AR;Holmes JW;Saucerman JJ
心脏纤维化是病理性心脏重塑的重要组成部分，但现有药物并未直接针对它。系统药理学方法有可能提供机制框架，用以预测和理解药物如何调节生物系统。在此，我们将成纤维细胞信号网络的网络建模与来自DrugBank数据库的36种独特的药物 - 靶点相互作用相结合，以预测能够调节成纤维细胞表型和纤维化的药物。预测结果显示，加尼瑞克（Galunisertib）可降低胶原蛋白和α - 平滑肌肌动蛋白（α - SMA）的表达，我们在人心脏成纤维细胞中验证了这一点。从文献中获取的体内纤维化数据验证了对10种药物的预测。此外，该模型还用于确定这些药物发挥作用的网络机制。预测三氧化二砷通过激活蛋白1（AP1）驱动转化生长因子β（TGFβ）表达以及基质金属蛋白酶2（MMP2）驱动TGFβ激活来诱导纤维化。预测恩格列净（Entresto，缬沙坦/沙库巴曲）通过缬沙坦抑制细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路以及沙库巴曲增强蛋白激酶G（PKG）活性来抑制纤维化，这两种作用均降低了Smad3蛋白的活性。总体而言，本研究提供了一个将药物 - 靶点机制与基于逻辑的网络模型相结合的框架，这可推动对心脏纤维化及其他病症的进一步研究。
Cardiac fibrosis is a significant component of pathological heart remodeling, yet it is not directly targeted by existing drugs. Systems pharmacology approaches have the potential to provide mechanistic frameworks with which to predict and understand how drugs modulate biological systems. Here, we combine network modeling of the fibroblast signaling network with 36 unique drug‐target interactions from DrugBank to predict drugs that modulate fibroblast phenotype and fibrosis. Galunisertib was predicted to decrease collagen and α‐SMA expression, which we validated in human cardiac fibroblasts. In vivo fibrosis data from the literature validated predictions for 10 drugs. Further, the model was used to identify network mechanisms by which these drugs work. Arsenic trioxide was predicted to induce fibrosis by AP1‐driven TGFβ expression and MMP2‐driven TGFβ activation. Entresto (valsartan/sacubitril) was predicted to suppress fibrosis by valsartan suppression of ERK signaling and sacubitril enhancement of PKG activity, both of which decreased Smad3 activity. Overall, this study provides a framework for integrating drug‐target mechanisms with logic‐based network models, which can drive further studies both in cardiac fibrosis and other conditions.
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