Molecular mechanisms of autoantibody-induced granulocyte-dependent epithelial damage

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Die Autoantikörper-vermittelten Autoimmunerkrankungen werden immer noch überwiegend mit unspezifischen Immunsuppressiva behandelt und die Entwicklung spezifischer, nebenwirkungsärmerer Therapiemöglichkeiten wird daher als zwingend erforderlich bewertet. Das bullöse Pemphoigoid (BP) ist eine entzündliche Blasen bildende Dermatose, die durch Autoantikörper verursacht wird. Beim BP ist das Autoantigen-Autoantikörper-System gut charakterisiert und die Blasenbildung kann durch den passiven Transfer von Antikörpern in Mäuse oder in ein ex vivo-Modell unter Verwendung von Gefrierschnitten humaner Haut, Patienten-Autoantikörper und Leukozyten reproduziert werden. Unter Verwendung dieser und weiterer im Rahmen des vorliegenden Projektes etablierten Modelle, werden die Mechanismen der Granulozytenaktivierung und Gewebeschädigung untersucht. Hierzu wird initial die Bedeutung von Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) und die negative Regulation durch die Inositol-5’-Phosphatase SHIP-1 unter Verwendung von knock-out-Granulozyten in Mäusen und ex vivo untersucht. Schließlich, um neue pathogenetisch relevante Signalwege bei der Fcγ-abhängigen Gewebeschädigung zu identifizieren, werden wir eine Proteom-Analyse der durch Immunkomplexe-stimulierten Granulozyten durchführen. Diese Arbeiten werden einen essentiellen Beitrag leisten, nebenwirkungsärmere therapeutische Ansätze der autoimmunen Gewebeschädingung zu entwickeln.