Structural and functional analysis of the receptor RAGE and ist legands

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Der Rezeptor für Advanced Glycation Endproducts (RAGE) gehört zur Familie der immunoglobulinartigen Zelloberflächenrezeptoren. Die Aktivierung des RAGE Rezeptors ist erforderlich bei der Immunantwort und regt im ZNS Neuritenwachstum an. Darüber hinaus spielt der Rezeptor RAGE bei einer Reihe schwerwiegender Erkrankungen wie Diabetes, Krebs, chronischen Entzündungen, und neurodegenerativen Erkrankungen wie bei Morbus Alzheimer und bei Multipler Sklerose eine zentrale Rolle. RAGE gehört zur der Klasse der Rezeptoren, die nicht einen spezifischen Liganden, sondern eher ein Struktur- oder Oberflächenmotiv erkennen. Eine zelluläre Antwort wird durch Liganden wie AGEProposal modifizierte Proteine, Amyloid-ß, S100 Proteine und HMGB1 ausgelöst. Bislang sind jedoch die darunter liegenden molekularen Mechanismen der Zellaktivierung unbekannt. Im Forschungsprojekt möchte ich den Mechanismus der Rezeptoraktivierung mittels struktureller Analysen von Rezeptor-Ligand Komplexen aufklären. Ausgangspunkt sind die Strukturen des RAGE-Liganden S100B und die Struktur der Liganden bindenden Domäne von RAGE, welche unter meiner Leitung bestimmt wurden. Wir werden Komplexe dieser Domäne mit einem Proteinligand wie zum Beispiel einem S100 Protein oder HMGB1 strukturell charakterisieren. Weiterhin werden wir den Bindungsmodus kleiner Moleküle, welche den RAGE-Ligand Amyloid-ß verdrängen können, aufklären. Ferner soll die Aktivierung der intrazellulären Signalkaskade anhand der Charakterisierung eines Komplexes zwischen der intrazellulären Domäne von RAGE und der Kinase ERK genauer untersucht werden.