GRK2 silencing using synthetic miRNAs for pathway dissection and cardioprotection

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G Protein-gekoppelte Rezeptorkinase 2 (GRK2) ist ein zentraler Regulator der β-adrenergen Signaltransduktion in Kardiomyozyten. In der Herzinsuffizienz wurde eine Zunahme von GRK2 und ihrer Aktivität beobachtet. Die Hemmung der membranösen GRK2-Aktivität (mittels Expression ihres C-Terminus, βARKct) und die genetische Ablation von GRK2 (konditionelle Knockout-Maus) brachten eine signifikante Besserung der Überlebensrate und der kardialen Funktion herzinsuffizienter Mäuse. Im gegenwärtigen Forschungsvorhaben soll eine gentherapeutische Strategie etabliert werden mit dem Ziel die GRK2-Aktivität im insuffizienten Herzen auszuschalten. Hierfür wurden synthetische miRNAs entwickelt, die gezielt gegen GRK2 gerichtet sind und mit Hilfe von langexprimierenden Adeno-assoziierten viralen Vektoren in einem Herzinsuffizienzmodell getestet werden sollen. Zudem wollen wir diese Technologie nutzen, um neue GRK2-abhängige Signaltransduktionswege im insuffizienten Herzen zu identifizieren. Erste Vordaten erbrachten Hinweise, dass GRK2 in versagenden Kardiomyozyten an der Aktivierung der Apoptose und des endoplasmatischen Retikulum-Stress und an der Störung der intrazellulären Ca2+ Homöostase beteiligt ist. Charakterisierung einer potentiellen Mitwirkung von GRK2 an diesen Prozessen soll mögliche neue Therapiestrategien für die Herzinsuffizienz eröffnen.