Zielgerichtete Therapie NF-assoziierter MPNST: Targeting des AKT/mTOR Pathways mit dualen Inhibitoren und Identifizierung neuer Kandidatenkinasen

NF相关MPNST的靶向治疗：用双重抑制剂靶向AKT/mTOR通路并鉴定新的候选激酶

• 批准号: 142010343
• 负责人: Dr. Markus Ghadimi
• 金额: --
• 依托单位: Department of Cancer Biology
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2008-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/142010343?language=en
• 关键词: Zielgerichtete; Therapie; NF; assoziierter; MPNST

Die Neurofibromatose Typ1 stellt das häufigste familiäre Prädispositionssyndrom für Krebserkrankungen dar. Die Entwicklung zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST) tritt in 10% aller plexiformen Neurofibrome auf. Molekulares Kennzeichen der NF1 ist eine Mutation des Neurofibromin - kodierenden Gens. Neurofibromin besitzt eine GTPase - aktivierende Domäne, die zu einer Suppression des Ras-Pathways führt. Demzufolge dient Neurofibromin als starker negativer Regulator von Ras und besitzt Tumorsuppressor-Eigenschaften. Zwei gegenwärtig intensiv untersuchte Ras-abhängige Signalwege sind der PI3K/AKTund der mTOR-Pathway. Konstitutive AKT- und mTOR-Aktivierung wurde in Tumorzellen von NF1-assoziierten MPNST nachgewiesen. Es soll im Rahmen der beantragten Förderung geklärt werden, ob neuartige AKT und mTOR-spezifische Inhibitoren einen therapeutischen Ansatzpunkt zur Behandlung von MPNST darstellen. Zudem sollen neue, bisher unbekannte Kinasen identifiziert werden, die Einfluss auf das downstream-signalling in MPNST haben könnten. Folgende drei Aufgabenstellungen werden bearbeitet: 1) Evaluierung des Effekts der dualen AKT/mTOR-Inhibition allein und in Kombination mit einer Chemotherapie auf NF1-assoziierte MPNST-Zelllinien „in vitro“. 2) Evaluierung des Effekts der dualen AKT/mTOR-Inhibition auf das Wachstum von MPNST in vivo unter Verwendung eines humanen Tumor-Xenograft-Modells. 3) Identifizierung und Validierung der Expression und des Einflusses neuer Kinasen auf das Wachstum und das downstream-signalling von NF1-assoziierten MPNST. Gemeinsames Ziel der beschriebenen Untersuchungen ist die Identifikation neuer therapeutischer Ansatzmöglichkeiten bei NF1-assoziierten MPNST, um zur Entwicklung einer besseren Therapie von Patienten mit dieser zumeist letalen Krankheit beizutragen.

1型神经纤维瘤病是Krebserkrankungen的家族性Prädispositionssyndrom。10%丛状神经纤维瘤周围神经损伤的发生。NF 1分子是一种神经纤维蛋白基因突变。神经纤维蛋白是一种GT3- aktivierende Domäne，它抑制了Ras通路。神经纤维蛋白是Ras的明显负性调节因子，是肿瘤抑制因子。两种强度的Ras-abhängige Signalwege均来自PI 3 K/AKTund der mTOR-途径。结构性AKT-和mTOR-激活在NF 1相关MPNST肿瘤中的作用。Es soll im Rahmen der beantragten Förderung geklärt韦尔登，ob neuartige AKT和mTOR-特异性抑制剂einen therapeutischen Ansatzpunkt zur Behandlung von MPNST darstellen。然而，新的问题是，如果不能识别出韦尔登，MPNST中的下游信令的影响就会被发现。Folgende drei Aufgabenstellungen韦尔登bearbeitet：1） “体外”评估AKT/mTOR双重抑制作用与NF 1联合MPNST-Zelllinien化疗联合使用的效果。（二） 在人肿瘤异种移植模型中评价MPNST对AKT/mTOR双重抑制的体内效应。第三章 NF 1相关MPNST的表达和新激酶的影响以及下游信号传导的鉴定和验证。最佳治疗方案是NF 1-MPNST相关的新治疗方法，用于开发一种最佳的患者治疗方法。