Zielgerichtete Therapie NF-assoziierter MPNST: Targeting des AKT/mTOR Pathways mit dualen Inhibitoren und Identifizierung neuer Kandidatenkinasen

神经纤维瘤型家族性遗传病综合征。周围神经恶性病变(MPNST)在10%的神经丛状神经纤维瘤患者中。NF1基因突变导致神经纤维素-Kodierenden基因突变。神经纤维蛋白结合GTPase-aktivierende Domäne，抑制RAS通路。降解性神经纤维蛋白ALS标准负性调节因子von RAS和Bestitzt Tumorhipressor-Eigenschaften。Zwei gegenwärtig Intensiv Untersuhte RAS-AbhänGige Signalwege Sind der PI3K/AKTund der mTor-Path.在Tumorzellen von NF1-assozierten MPNST nachgewiesen中的宪法AKT-and mTOR-Aktivierung wurde。他说：“这是一件很重要的事情，因为这是一件很重要的事情。Zudem Sollen Neue，Bisher unbekannte Kinasen id fiziert wden，die Eifuss auf das下游-在MPNST haben könnten发送信号。Folgende drei Aufgabenstellungen Wisten bebeitet：1)在Kombination MIT einer化疗Auf NF1-assoziierte MPNST-Zelllinien“体外”中评估其对AKT/mTOR-抑制作用的影响。2)在Verwendung人肿瘤-异种移植模型下评价体内对Wachstum von MPNST的抑制作用。3)确认von NF1-assoziierten MPNST的表达和DES Eifusses Neuer Kinasen auf das Wachstum and das下游信令。您的位置：我也知道>医疗保健服务。

Die Neurofibromatose Typ1 stellt das häufigste familiäre Prädispositionssyndrom für Krebserkrankungen dar. Die Entwicklung zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST) tritt in 10% aller plexiformen Neurofibrome auf. Molekulares Kennzeichen der NF1 ist eine Mutation des Neurofibromin - kodierenden Gens. Neurofibromin besitzt eine GTPase - aktivierende Domäne, die zu einer Suppression des Ras-Pathways führt. Demzufolge dient Neurofibromin als starker negativer Regulator von Ras und besitzt Tumorsuppressor-Eigenschaften. Zwei gegenwärtig intensiv untersuchte Ras-abhängige Signalwege sind der PI3K/AKTund der mTOR-Pathway. Konstitutive AKT- und mTOR-Aktivierung wurde in Tumorzellen von NF1-assoziierten MPNST nachgewiesen. Es soll im Rahmen der beantragten Förderung geklärt werden, ob neuartige AKT und mTOR-spezifische Inhibitoren einen therapeutischen Ansatzpunkt zur Behandlung von MPNST darstellen. Zudem sollen neue, bisher unbekannte Kinasen identifiziert werden, die Einfluss auf das downstream-signalling in MPNST haben könnten. Folgende drei Aufgabenstellungen werden bearbeitet: 1) Evaluierung des Effekts der dualen AKT/mTOR-Inhibition allein und in Kombination mit einer Chemotherapie auf NF1-assoziierte MPNST-Zelllinien „in vitro“. 2) Evaluierung des Effekts der dualen AKT/mTOR-Inhibition auf das Wachstum von MPNST in vivo unter Verwendung eines humanen Tumor-Xenograft-Modells. 3) Identifizierung und Validierung der Expression und des Einflusses neuer Kinasen auf das Wachstum und das downstream-signalling von NF1-assoziierten MPNST. Gemeinsames Ziel der beschriebenen Untersuchungen ist die Identifikation neuer therapeutischer Ansatzmöglichkeiten bei NF1-assoziierten MPNST, um zur Entwicklung einer besseren Therapie von Patienten mit dieser zumeist letalen Krankheit beizutragen.