Zielgerichtete Therapie NF-assoziierter MPNST: Targeting des AKT/mTOR Pathways mit dualen Inhibitoren und Identifizierung neuer Kandidatenkinasen

点击翻译按钮获取中文摘要

Die Neurofibromatose Typ1 stellt das häufigste familiäre Prädispositionssyndrom für Krebserkrankungen dar. Die Entwicklung zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST) tritt in 10% aller plexiformen Neurofibrome auf. Molekulares Kennzeichen der NF1 ist eine Mutation des Neurofibromin - kodierenden Gens. Neurofibromin besitzt eine GTPase - aktivierende Domäne, die zu einer Suppression des Ras-Pathways führt. Demzufolge dient Neurofibromin als starker negativer Regulator von Ras und besitzt Tumorsuppressor-Eigenschaften. Zwei gegenwärtig intensiv untersuchte Ras-abhängige Signalwege sind der PI3K/AKTund der mTOR-Pathway. Konstitutive AKT- und mTOR-Aktivierung wurde in Tumorzellen von NF1-assoziierten MPNST nachgewiesen. Es soll im Rahmen der beantragten Förderung geklärt werden, ob neuartige AKT und mTOR-spezifische Inhibitoren einen therapeutischen Ansatzpunkt zur Behandlung von MPNST darstellen. Zudem sollen neue, bisher unbekannte Kinasen identifiziert werden, die Einfluss auf das downstream-signalling in MPNST haben könnten. Folgende drei Aufgabenstellungen werden bearbeitet: 1) Evaluierung des Effekts der dualen AKT/mTOR-Inhibition allein und in Kombination mit einer Chemotherapie auf NF1-assoziierte MPNST-Zelllinien „in vitro“. 2) Evaluierung des Effekts der dualen AKT/mTOR-Inhibition auf das Wachstum von MPNST in vivo unter Verwendung eines humanen Tumor-Xenograft-Modells. 3) Identifizierung und Validierung der Expression und des Einflusses neuer Kinasen auf das Wachstum und das downstream-signalling von NF1-assoziierten MPNST. Gemeinsames Ziel der beschriebenen Untersuchungen ist die Identifikation neuer therapeutischer Ansatzmöglichkeiten bei NF1-assoziierten MPNST, um zur Entwicklung einer besseren Therapie von Patienten mit dieser zumeist letalen Krankheit beizutragen.