Octreotat-Benzamid-Zytostatika-Konjugate für die zielgerichtete Therapie von Somatostatinrezeptor exprimierenden Tumoren

奥曲酸-苯甲酰胺细胞抑制剂缀合物用于表达生长抑素受体的肿瘤的靶向治疗

• 批准号: 14351886
• 负责人: Dr. Markus Wolf
• 金额: --
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2004-12-31 至 2005-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/14351886?language=en
• 关键词: Octreotat; Benzamid; Zytostatika; Konjugate; die

Das Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die Entwicklung DNS affiner Zytostatika mit einer selektiven Toxizität für Somatostatinrezeptor (SSTR) überexprimierende Tumoren, die sich durch ein doppeltes Targeting auszeichnen. Das erste Target dieser neuen Zytostatika stellen SSTR überexprimierende Krebszellen dar, wobei Octreotat (OCat) als Trägermolekül dient. Octreotat ist ein SSTR-Ligand, der sich von Somatostatin ableitet, und aus folgenden Gründen als Carrierpeptid ausgewählt wurde: Neben neuroendokrinen Tumoren entwickeln auch eine Reihe von anderen Tumoren stark erhöhte Mengen der Somatostatinrezeptoren (z.B. Brustkrebs, kleinzelliges Bronchialkarzinom). Octreotat (OCat) wird durch Rezeptorvermittelte Endozytose internalisiert und gelangt dann in Lysosomen, wobei sich die Nterminale Belastbarkeit des Peptidteils als groß erwies. Nachdem die intakten Konjugate in die Zielzellen aufgenommen worden sind, soll ein intrazelluläres Targeting erfolgen, wobei die DNS der SSTR überexprimierenden Krebszellen das intrazelluläre Target darstellt. Zur Realisierung des intrazellulären Targetings müssen die Konjugate intrazellulär unter Freisetzung (durch lysosomale Esterasen katalysiert) der DNS-affinen Benzamid-Zytostatika (BZA) gespalten werden. Die intakten Konjugate sollen nur eine geringe DNS-Affinität aufweisen. Das intrazelluläre Targeting wird dadurch ermöglicht, dass die BZA Strukturelemente enthalten, die zu einer hohen DNS-Affinität führen. Ziel des intrazellulären Targetings ist eine verstärkte Retention, sowie die Erhöhung der lokalen Konzentration der Wirksubstanz (= BZA) am eigentlichen Target: der DNS. Es ist vorgesehen, dass mittels eines heterobifunktionellen Linkers zytostatische Verbindungen mit einem N-[2-(Diethylammo)emyl]benzamid-Strukturelement (Triazeno- BZA, Chlormabucil-BZA und Platinkomplex-BZA) mit OCat verknüpft werden. Zusätzlich wird getestet, ob Radioisotope mit Auger-Elektronen-Emission von der angestrebten Nähe der BZA zur Zellkern-DNS therapeutisch profitieren. Zellaufnahmestudien und die Messung der Anreicherung des Auger-Elektronen-Emitter tragenden OCat-BZA an der DNS sollen zeigen, dass das doppelte Targeting funktioniert und das BZA tatsächlich verstärkt am eigentlichen Target retiniert wird. Die Ermittlung der IC50-Werte der verschiedenen OCat-BZA-Derivate und der unkonjugierten BZA für SSTR positive und negative Krebszellinien soll belegen, dass das doppelte Targeting eine selektive und verbesserte Wirksamkeit gegenüber SSTR positiven Zellinien bewirkt. Hierbei sollen Hydrolyseuntersuchungen mit lysosomalen Esterasen Aufschluss über das physiologische Hydrolyseverhalten der BZA-OCat geben. Schließlich sollen die DNS-Affmitäten der neuen Verbindungen ermittelt werden. Die Tumoranreicherung und das therapeutische Potential soll für die in vitro als effektiv identifizierten Substanzen im Tierversuch bestimmt werden.

Das Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die Entwicklung DNS affiner Zytostatika mit einer selektiven Toxizität fr Somatostatinrezeptor (SSTR) <e:1>是exexpremierende tumor， die sich in doppeles Targeting auszeichnen。Das erste Target dieser neuen Zytostatika stelen SSTR <s:1> berexprimierende Krebszellen dar，其中OCat （OCat）也Trägermolekül客户端。Octreotat ist in sstr -配体，der siich von Somatostatin ableitet， and aus folgenden grnden als载体肽ausgewählt wurde: Neben neuroendokrinen tumor entwickeln aucine Reihe von anderen tumor stark erhöhte Mengen der Somatostatinrezeptoren （z.B. Brustkrebs, kleinzelliges bronalkarzinom）。OCat （OCat）在溶酶体中具有内源性酶切酶和内源性酶切酶的作用，因此，在溶酶体中，OCat （OCat）也被称为内源性酶切酶和内源性酶切酶。Nachdem die intakten Konjugate in die Zielzellen aufgenommen worden sind, soll ein intrazelluläres Targeting erfolgen, bebei die DNS der SSTR <e:1> berexprimierenden Krebszellen das intrazelluläre Target darstellt。Zur Realisierung des intrazellulären Targetings m<e:1> ssen die Konjugate intrazellulär unter Freisetzung der DNS-affinen Benzamid-Zytostatika (BZA) gespalten werden。死亡摄入Konjugate sollen - nine geringe DNS-Affinität aufweisen。Das intrazelluläre Targeting wind dadurch ermöglicht, dass die BZA strukturelmente enthalten, die zu einer hohen DNS-Affinität f<s:1> hren。Ziel des intrazellulären Targetings ist eine verstärkte Retention, sowie die Erhöhung der lokalen konconcentration der workksubstanz (= BZA) am igentlichen目标：der DNS。[3][2-（二乙基氨基）戊基]苯甲酰胺-结构元（三氮杂氮-BZA，氯霉素-BZA和铂络合物-BZA）] [j] [j] [j] .] [j] [j] .] [j] [j] .] [j] [j] .] [j]。Zusätzlich wde getestet， ob放射性同位素mit auger - electron - emission von der angestreten Nähe der BZA zur Zellkern-DNS therapeutisch profitieren。Zellaufnahmestudien和die Messung der Anreicherung of auger - electron - emitter tragen OCat-BZA和der DNS sollen zeigen， ass das doppelte Targeting funtioniert and das BZA tatsächlich verstärkt am igentlichen Target retiniert bird。Die Ermittlung der IC50-Werte der verschiedenen ocat -BZA-衍生物和der unkonjugierten BZA f<e:1> SSTR阳性和阴性的Krebszellinien solsolegen， dass das doppelte Targeting eine选择性和verbesserte Wirksamkeit gegenen ber SSTR阳性的Zellinien bewirkt。水解酶链反应（Hydrolyseuntersuchungen mit lysosomalen Esterasen Aufschluss）。Schließlich sollen die DNS-Affmitäten der neuen verindungen ermittelt werden。在体外实验中，研究人员还发现了一种有效的方法，可以有效地鉴定出肿瘤细胞的活性。