Octreotat-Benzamid-Zytostatika-Konjugate für die zielgerichtete Therapie von Somatostatinrezeptor exprimierenden Tumoren

奥曲酸-苯甲酰胺细胞抑制剂缀合物用于表达生长抑素受体的肿瘤的靶向治疗

• 批准号: 14351886
• 负责人: Dr. Markus Wolf
• 金额: --
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2004-12-31 至 2005-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/14351886?language=en
• 关键词: Octreotat; Benzamid; Zytostatika; Konjugate; die

Das Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die Entwicklung DNS affiner Zytostatika mit einer selektiven Toxizität für Somatostatinrezeptor (SSTR) überexprimierende Tumoren, die sich durch ein doppeltes Targeting auszeichnen. Das erste Target dieser neuen Zytostatika stellen SSTR überexprimierende Krebszellen dar, wobei Octreotat (OCat) als Trägermolekül dient. Octreotat ist ein SSTR-Ligand, der sich von Somatostatin ableitet, und aus folgenden Gründen als Carrierpeptid ausgewählt wurde: Neben neuroendokrinen Tumoren entwickeln auch eine Reihe von anderen Tumoren stark erhöhte Mengen der Somatostatinrezeptoren (z.B. Brustkrebs, kleinzelliges Bronchialkarzinom). Octreotat (OCat) wird durch Rezeptorvermittelte Endozytose internalisiert und gelangt dann in Lysosomen, wobei sich die Nterminale Belastbarkeit des Peptidteils als groß erwies. Nachdem die intakten Konjugate in die Zielzellen aufgenommen worden sind, soll ein intrazelluläres Targeting erfolgen, wobei die DNS der SSTR überexprimierenden Krebszellen das intrazelluläre Target darstellt. Zur Realisierung des intrazellulären Targetings müssen die Konjugate intrazellulär unter Freisetzung (durch lysosomale Esterasen katalysiert) der DNS-affinen Benzamid-Zytostatika (BZA) gespalten werden. Die intakten Konjugate sollen nur eine geringe DNS-Affinität aufweisen. Das intrazelluläre Targeting wird dadurch ermöglicht, dass die BZA Strukturelemente enthalten, die zu einer hohen DNS-Affinität führen. Ziel des intrazellulären Targetings ist eine verstärkte Retention, sowie die Erhöhung der lokalen Konzentration der Wirksubstanz (= BZA) am eigentlichen Target: der DNS. Es ist vorgesehen, dass mittels eines heterobifunktionellen Linkers zytostatische Verbindungen mit einem N-[2-(Diethylammo)emyl]benzamid-Strukturelement (Triazeno- BZA, Chlormabucil-BZA und Platinkomplex-BZA) mit OCat verknüpft werden. Zusätzlich wird getestet, ob Radioisotope mit Auger-Elektronen-Emission von der angestrebten Nähe der BZA zur Zellkern-DNS therapeutisch profitieren. Zellaufnahmestudien und die Messung der Anreicherung des Auger-Elektronen-Emitter tragenden OCat-BZA an der DNS sollen zeigen, dass das doppelte Targeting funktioniert und das BZA tatsächlich verstärkt am eigentlichen Target retiniert wird. Die Ermittlung der IC50-Werte der verschiedenen OCat-BZA-Derivate und der unkonjugierten BZA für SSTR positive und negative Krebszellinien soll belegen, dass das doppelte Targeting eine selektive und verbesserte Wirksamkeit gegenüber SSTR positiven Zellinien bewirkt. Hierbei sollen Hydrolyseuntersuchungen mit lysosomalen Esterasen Aufschluss über das physiologische Hydrolyseverhalten der BZA-OCat geben. Schließlich sollen die DNS-Affmitäten der neuen Verbindungen ermittelt werden. Die Tumoranreicherung und das therapeutische Potential soll für die in vitro als effektiv identifizierten Substanzen im Tierversuch bestimmt werden.

Das Ziel Dieses Forschungsvorhabens Ist iSt iNWicklung DNS Affiner Zytostatika Mit Einer selektiventoxizizitätfürSomatostatinRezeptor（sstr）überexprimierendetumoren tumoren tumoren tumoren tumoren tumoren tumoren tumoren，die die die sich docr ein ein doppeltes。 Das Erste Target Dieser Neuen Zytostatika StellenSstrübereXprimierendeKrebszellen Dar，Wobei Octreotat（OCAT）AlsTrägermolekülDient。世界是Somatotatin（Z.B. Brustkrebs，Kleinzelliges bronchialkarzinom）领域的全球领导者。 Octreotat（OCAT）野生durch rezeptormittelte esenozytose internisert und gelangt dann y lysosomemen，Sich Die nterminale nterminale belastbarkeit des pepteptidteils alsgroßErwies。 nachdem die intakten konjugate在Zielzellen aufgenommen Worden worden die in soll ein einIntrazelluläres以Erfolgen为目标，Wobei Die dns dns dns dns dns dns dns dns dns dns dns dns dns dns dns dns dns dns dns dns sstrüberexprimierendenkrebszellen krebszellen dasintrazellululäredarstellt darstellt darstellt darstellt。 Zur Realisierung desIntrazellulären目标MüssenDie KonjugateIntrazeLulärUnter Freisetzung（Durch lysosomale esterasen katalysiert）der dns-affinen anzamid-zytostatika（bza）gespalten werden dns-affinen anzamid-zytostatika。 BZA靶向野生动植物的靶向是BZA靶向野生动植物，而BZA靶向野生动植物的靶向是达到靶向BZA靶向野生动植物的绝佳时机，而BZA靶向靶向靶向的靶向是达到BZA目标目标的最佳方法。目标：DNS。要点是HeteroBifunktionellen Linkers Zytostatische verbindungen Mitt Einem N- [2-（二乙基抗Amylamy）emyl]苯甲酰基 - 抗trukturelement（Triazeno-bza，chlormababucil-bza，chlormabucil-bza） ZusätzlichWild Getestet，OB放射性分子Mitt Elektronen-Elektronen发射von derangeestrebtennäheder bza zur zellkern-dns therapeutisch therapeutisch proforieren。螺旋钻 - 埃莱克特朗（Elektronen-Emitter）tragenden ocat-bza是一个dns sollen zeigen，dass das doppelte靶向funktioniert and das bza bzatatsächlichChlichverstärkt和重要的目标目标野生。 IC50-Werte der verschiedenen ocat-bza衍生和管理和管理的bzafürsstr阳性和负面krebszellinien solle solle belegen，dass das das doppelte靶向eine selektive underektive unbesserte derbesserte wirkSamkeitgegenübersstr sstr potitiven Zellitiven Zellinien Zellinien Bewirkt。 hierbei sollen hydroseuntersuchungen mit溶酶体埃斯特拉森·埃斯特拉森·埃夫斯卢斯·杜斯·das Physiologische hydrolyseverhalten der bza-ocat geben。 schließlichsollen die dns-affmitätender neuen verbindungen ermittelt werden。 die tumoranreicherung und das therapeutische潜在的sollfürdie die die die die die a effektiv识别sendifizierten obletanzen im tierversuch festimt bestimt werden。