Regulation of BMP-4/Smad1 Signals by MAP Kinase During Xenopus Neural Specification
非洲爪蟾神经规范过程中 MAP 激酶对 BMP-4/Smad1 信号的调节
基本信息
- 批准号:0114476
- 负责人:
- 金额:$ 33万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:Standard Grant
- 财政年份:2001
- 资助国家:美国
- 起止时间:2001-08-01 至 2005-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
0114476SaterThe proposed work addresses the cellular mechanisms underlying neural specification in Xenopus. Neural fate is inhibited by BMP-4, and induction of anterior neural ectoderm is initiated by extracellular BMP-4 antagonists such as noggin and chordin. FGF has been implicated in the initiation of neural development; current findings indicate that the FGF effector MAP kinase is necessary for neural specification. The inhibitory effects of BMP-4 are mediated by transcriptional repression: expression of key neural-specific genes is initiated prior to gastrulation and later inhibited in non-neural ectoderm by BMP-4. The recent finding that MAP kinase can inhibit Smad1 in mammalian cells suggests that MAP kinase may antagonize BMP-4/Smad1 signals during neural specification in vivo. The proposed work tests this hypothesis, and examines the functional significance of these interactions. The studies in Aim I will determine whether transcriptional regulation via endogenous Smad1 is affected by alterations in MAPK activity. The studies in Aim II will use overexpression of Smad1 proteins carrying mutations at MAPK sites that prevent inhibitory phosphorylation. These studies will determine whether inhibitory phosphorylation of MAPK sites in Smad1 participates in neural specification and patterning. They will also address the hypothesis that inhibition of Smad1 is necessary for posterior neural specification. The studies in Aim III will determine whether antagonistic interactions between the FGF/MAPK and BMP-4 pathways can affect boundaries of gene expression within gastrula ectoderm. These studies will examine the spatial patterns of activation of these pathways, and of Smad1-dependent gene expression, in ectoderm exposed to localized sources of FGF and/or BMP-4. This investigation will compare the pattern of Smad1-dependent transcription in ectoderm overexpressing WT-Smad1 with that of ectoderm expressing a mutant Smad1 impervious to MAPK. The comparison will show whether antagonistic interactions contribute to the establishment of spatial boundaries. Preliminary findings indicate that MAPK and BMP-4 signals are mutually antagonistic in Xenopus ectoderm: mutations in Smad1 that prevent inhibtion by MAP kinase act collectively as a gain-of-function mutation, while BMP-4 inhibits MAP kinase activity via a TAK1-dependent pathway. Since BMPs and FGFs have opposing effects in many developmental processes, analysis of the interactions between these pathways may elucidate a key cellular mechanism of developmental regulation.
0114476萨特提出的工作地址的细胞机制的神经规范在非洲爪蟾。 神经命运被BMP-4抑制,并且前神经外胚层的诱导由细胞外BMP-4拮抗剂如头蛋白和腱蛋白启动。 FGF参与神经发育的启动;目前的研究结果表明FGF效应子MAP激酶对神经特异性是必需的。 BMP-4的抑制作用由转录抑制介导:关键神经特异性基因的表达在原肠胚形成之前启动,随后在非神经外胚层中被BMP-4抑制。 最近发现MAP激酶可以抑制哺乳动物细胞中的Smad 1,这表明MAP激酶可能在体内神经特化过程中拮抗BMP-4/Smad 1信号。 拟议的工作测试了这一假设,并检查了这些相互作用的功能意义。 目的I中的研究将确定通过内源性Smad 1的转录调控是否受到MAPK活性改变的影响。Aim II的研究将使用在MAPK位点携带突变的Smad 1蛋白的过表达,这些突变阻止了抑制性磷酸化。 这些研究将确定Smad 1中MAPK位点的抑制性磷酸化是否参与神经的特化和模式化。 他们还将解决的假设,抑制Smad 1是必要的后神经规范。 目的III中的研究将确定FGF/MAPK和BMP-4途径之间的拮抗相互作用是否会影响原肠胚外胚层内基因表达的边界。 这些研究将检查这些途径的激活的空间模式,和Smad 1依赖的基因表达,暴露于局部来源的FGF和/或BMP-4的外胚层。本研究将比较过表达WT-Smad 1的外胚层与表达不受MAPK影响的突变型Smad 1的外胚层中Smad 1依赖性转录的模式。 比较将显示是否对抗性的相互作用有助于建立空间边界。 初步研究结果表明,MAPK和BMP-4信号在非洲爪蟾外胚层相互拮抗:Smad 1突变,防止由MAP激酶抑制共同作为功能获得性突变,而BMP-4抑制MAP激酶活性通过TAK 1依赖性途径。 由于BMP和FGF在许多发育过程中具有相反的作用,因此分析这些途径之间的相互作用可能阐明发育调节的关键细胞机制。
项目成果
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