Phospholamban-Pentamere: Struktur, Phosphorylierung und Pathogenität

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Phospholamban (PLN) ist ein wichtiger Regulator im Kalzium-Haushalt der Herzmuskelzellen. Störungen der PLN-Aktivität induzieren Herzinsuffizienz, umgekehrt scheint eine kontrollierte Beschleunigung des PLN-gesteuerten Kalzium-Transports aber auch therapeutisches Potential zu haben. Das beantragte Vorhaben sieht vor, die Mechanismen zu untersuchen, die die Aktivität von PLN regulieren und damit für Entstehung und Therapie von Herzinsuffizienz bedeutsam sind. Laufende Untersuchungen des Antragstellers weisen darauf hin, dass der wirkungsvollste Mechanismus der PLN-Regulation, nämlich die Reduktion der PLN-Aktivität durch Phosphorylierung, primär in PLN-Pentameren abläuft. Dieser Zusammenhang soll durch Phosphorylierungsversuche monomerer und pentamerer PLN-Mutanten bestätigt werden. Zur Untersuchung des Einflusses der Pentamerbildung auf die Steuerung der PLN-Aktivität in vivo ist die Generierung und Charakterisierung transgener Mäuse geplant, die entweder ausschließlich monomeres oder überwiegend pentameres PLN im Herzen exprimieren. Untersuchungen in bestehenden Mauslinien und in transfizierten Zellen mittels Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) sollen ferner klären, auf welche Weise eine humane PLNR9C-Mutation die Phosphorylierung von PLN in dominanter Art und Weise blockiert und so bei betroffenen Menschen terminale Herzinsuffizienz induziert.