Kapsidmodifizierte "helper-dependent" adenovirale Vektoren für Muskelgewebe-gerichtete Gentherapie von Hämophilie B

点击翻译按钮获取中文摘要

Die Gentherapie könnte die meisten Probleme der herkömmlichen Therapie von Hämophilie B lösen durch Gewährleistung stabiler systemischer Konzentrationen an Faktor IX, die zur Phänotyp-Korrektur erforderlich sind. Derzeitige Gentherapieansätze mit viralen Vektoren haben aber leider keine langzeittherapeutischen Faktor IX - Konzentrationen erzielen können. „Helper-dependent“ adenovirale Vektoren gehören zu den vielversprechendsten Gentransfervektoren, jedoch führt die Leber-gerichtete Gentherapie mit diesen Viren zu dosisabhängiger Toxizität, was ein bedeutendes Problem darstellt. Deshalb werden wir Muskelgewebe als Zielorgan für die Hämophilie B - Gentherapie evaluieren, da die Injektion von „helper-dependent“ Adenoviren in Muskelgewebe nicht systemisch toxisch ist. Adenovirale Vektoren transduzieren Muskelzellen allerdings nur schlecht. Daher werden wir neuartige „helper-dependent“ adenovirale Vektoren mit modifiziertem Kapsid entwickeln um den Gentransfer zu erhöhen. Im Rahmen dieser Studie beabsichtigen wir kapsid-modifizierte „helper-dependent“ adenovirale Vektoren, die Faktor IX exprimieren, zu generieren. Diese werden dann in Maus-, nicht-humanen Primaten- und Hundemodellen getestet. Unsere Hypothese ist hierbei, dass mit intramuskulären Injektionen dieser neuartigen Vektoren, langzeittherapeutische Faktor IX Konzentrationen erreicht werden, welche effizient den Hämophilie B-Phänotyp in Tiermodellen korrigieren, aber nicht zu Toxizität führen. Falls erfolgreich, könnte dies einen neuen allgemeinen Ansatz für die Therapie verschiedener genetischer Krankheiten begründen.