Hämodynamische Regulation von Nox4 im Endothel

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Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind mit ihren klinischen Komplikationen wie Herzinfarkt und Schlaganfall die häufigste Todesursache in den Industrieländern. Eine Schlüsselrolle spielen dabei die Endothelzellen als Innenauskleidung der Blutgefäße. Endothelzellen sind in vivo permanent hämodynamischen Kräften wie Schubspannung und Dehnung durch den Blutstrom ausgesetzt. Die molekularen Mechanismen der hämodynamischen Regulation von Sauerstoffradikalen in Endothelzellen sind dabei bisher wenig verstanden. Sauerstoffradikale sind nicht nur Mediatoren von pathophysiologischem oxidativem Stress, sondern auch wichtige physiologische intrazelluläre Signalmoleküle. Wir sind besonders an NAD(P)H Oxidase-Komplexen als Hauptquellen von endothelialen reaktiven Sauerstoffspezies interessiert. Kürzlich konnte der Nox4-Komplex als dominante NAD(P)H-Oxidase-Isoform in Endothelzellen identifiziert werden. Das Ziel dieses Projekt ist ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen der hämodynamischen Regulation der NAD(P)H-Oxidase- Untereinheit Nox4 durch Schubspannung und Dehnung. Den Schwerpunkt der in vitro- Arbeiten bildet die Identifizierung von Transkriptionsfaktoren, die Nox4 bei Schubspannung und Dehnung regulieren. Der Einfluss von erhöhtem Blutfluss durch körperliche Aktivität auf die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies, Nox4 und die Gefäßfunktion wird in vivo im Mausmodell untersucht. Damit soll die Regulation von NAD(P)H-Oxidasen durch hämodynamische Kräfte und ihr Einfluss auf die Gefäßfunktion besser verstanden werden. Auf der Basis dieser Erkenntnisse hoffen wir, neue Ansätze zur Prävention und Therapie der endothelialen Dysfunktion bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu entwickeln.