The role of the FHA domain in controlling synaptinc delivery of Kinesin-3 cargo

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Wir haben in einem genetischen Drosophila melanogaster-Screen, welcher Probleme bei der Synaptogenese aufzeigen sollte, fluglotse, eine Punktmutation in der FHA-Domäne des Typ- 3 Kinesins IMAC (imacflg) isoliert. Die Kinesin-3-Familie ist primär für den Transport und die Auslieferung von Proteinen, die für den Aufbau von Synapsen wichtig sind, verantwortlich. Erste Daten zur Regulation des vertebraten Homologs von IMAC, KIF1A, legen ferner nahe, dass die FHA-Domäne eine zentrale Rolle bei der Regulation der Transportaktivität von KIF1A innehat. In diesem Antrag wollen wir die Autoregulation von IMAC untersuchen. Hierzu werden die intramolekularen Kräfte zwischen der FHA-Domäne und anderen an der Autoinhibition beteiligten Domänen von IMAC in vitro vermessen. Ferner werden wir den Transport von IMAC-Fracht in intakten, lebendigen Fruchtfliegenlarven untersuchen. Hierbei wollen wir verstehen, welchen Einfluss die fluglotse-Mutation auf die Repression der Lokomotion von IMAC vor dem Binden des Transportgutes hat und wie IMAC stabilisiert wird, während sich ein Motor-Cargo-Komplex anterograd entlang des Axons bewegt. Abschließend werden wir untersuchen, welche Funktion die FHA-Domäne von IMAC bezüglich der eigentlichen Auslieferung von Transportgut an definierte Synapsen hat.