TLR2 als molekulares Angriffsziel zur Behandlung der intestinalen Mukositis unter zytostatischer Chemotherapie

TLR2作为细胞抑制化疗下肠粘膜炎治疗的分子靶点

• 批准号: 178180818
• 负责人: Professorin Dr. Elke Cario
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/178180818?language=en
• 关键词: TLR2; als; molekulares; Angriffsziel; zur

Intestinale Mukositis (IM) ist die häufigste Komplikation unter zytostatischer Chemotherapie (CTX). Sie repräsentiert eine dosislimitierende Toxizität vieler onkologischer Behandlungen. Die CTXinduzierte IM ist nur unzureichend behandelbar und beeinträchtigt erheblich die Morbidität und Lebensqualität der Patienten. Die Grundlage der Pathogenese der CTX-induzierten IM bilden a) Apoptose in der Stammzellregion der Krypten, b) Veränderungen von Becherzellen (GC) und c) Entzündungsreaktionen. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass das kommensale Lipopeptid PCSK -ein spezifischer Agonist von Toll-like Rezeptor (TLR) 2- wichtige, die Schleimhaut schützende, Funktionen vermittelt, welche Zellintegrität aufrechterhalten und Wundheilung im Darm fördern. TLR2 stimuliert die Induktion von anti-apoptotischem TFF3 und anti-inflammatorischem IL- 10 in GC. Darauf basierend ist das Gesamtziel des Forschungsprojektes herauszufinden, ob der TLR2 Agonist als Adjuvans gegen dosislimitierende IM den therapeutischen Index von CTX verbessert. Wir beabsichtigen detaillierte Studien mit zwei Teilzielen: (I) Definition der direkten und indirekten regulatorischen Signalmechanismen der TLR2-vermittelten Kontrolle der intestinalen GCFunktion via STAT3, und (II) Untersuchung der funktionellen Effekte der GC-TLR2 Stimulation in der Therapie der CTX-induzierten IM. (I) wird anhand integrierter funktioneller, biochemischer und bildgebender Verfahren in-vitro und ex-vivo untersucht. (II) wird anhand klinisch-relevanter IMModelle mittels gendefizienter und chimärer Mäusen untersucht. Zusammengefaßt werden diese Studien eine wichtige Grundlage zur Entwicklung neuer innovativer Strategien in der adjuvanten Supportivtherapie der Onkologie liefern, um unerwünschte Nebenwirkungen durch gezielte Ausschöpfung des angeborenen Immunschutzes zu limitieren und Geweberegeneration zu fördern.

肠粘膜炎（IM）是促凝血酶原抑制剂化疗（CTX）的主要并发症。Sie repräsentiert eine dosslimitierende Toxizität vieler onkologischer Behandlungen. CTXinduzierte IM ist努尔unzureichend behandelbar and beeinträchtigt erheblich die Morbidität und Lebensqualität der Patienten. CTX诱导IM产生的病原学基础a）Krypten的Stammzellregion中的Apoptose，B）Becherzellen的Veränderungen（GC）和c）Entzündungsreaktionen。在Vorarbeiten konnten we zeigen，dass das kommensale Lipopeptid PCSK -一种特异性Toll样受体激动剂（TLR）2- wichtige，die Schleimhaut schützmann，Funktionen vermittelt，welche Zellintegrität aufrechterhalten und Wundheilung im Darm fördern. TLR 2在GC中刺激诱导抗炎症因子TFF 3和抗炎因子IL- 10。根据CTX治疗指数，TLR 2激动剂可使IM剂量降低，这是研究项目的基础。我们将用两种方法详细阐述：（I）通过STAT 3直接和间接调节TLR 2对GCF抑制作用的信号机制的定义;（II）GC-TLR 2刺激在CTX诱导的IM治疗中的功能效应的研究。(I)体外和离体实验均能观察到其功能、生化和生物学特性。(II)我们将在IMModelle mittels gendefizienter和chimärer Mäusen untersucht中找到一个与之相关的线性模型。因此，韦尔登将通过肿瘤学辅助支持疗法的创新性发展基础，通过限制和促进血管再生的血管免疫学措施来实现新生儿的治疗。