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Hereditäre Defekte des intrazellulären Nukleinsäure-Metabolismus als Ursache systemischer Autoimmunität

细胞内核酸代谢的遗传性缺陷是系统性自身免疫的原因

基本信息

批准号：
180291693
负责人：
Professorin Dr. Min Ae Lee-Kirsch
金额：
--
依托单位：
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
依托单位国家：
德国
项目类别：
Clinical Research Units
财政年份：
2010
资助国家：
德国
起止时间：
2009-12-31 至 2017-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/180291693?language=en
关键词：
Heredit re Defekte des intrazellul

项目摘要

Das Trex1-, RNase H2- und SAMHD1-assoziierte phänotypische Spektrum umfasst kutane und systemische Formen des Lupus erythematodes sowie das Aicardi-Goutières Syndrom (AGS), das klinisch einer kongenitalen viralen Infektion ähnelt. Allen Krankheitsbildern gemeinsam ist die Aktivierung der IFN-α-Achse. Somit können Störungen im intrazelllulären Nukleinsäure-Metabolismus über die Zell-intrinsische Aktivierung des angeborenen Immunsystems zu systemsicher Autoimmunität führen. Mutationen in der DNase Trex1 gehen mit der intrazellulären Akkumulation von ssDNA einher, die auf Defekte der Apoptose, des Zellzyklus oder der Replikation humaner endogener Retroviren (HERV) zurückgeführt wurde. Retroelemente wie HERVs und L1-Elemente, die etwa 30% des Genoms ausmachen, können über ein RNA-Intermediat durch Retrotransposition im Genom amplifizieren. Die Substratspezifität von Trex1 und RNase H2 für ssDNA bzw. RNA:DNAHybride sowie die DNA-bindenden Eigenschaften von SAMHD1 lassen vermuten, dass diese Proteine an der Restriktion von Retroelementen beteiligt sein könnten. Ziel dieses Projektes ist die Identifizierung der molekularen Mechanismen, die der Aktivierung des angeborenen Immunsystems infolge Trex1- RNase H2- und SAMHD1-assoziierter Defekte des Nukleinsäure-Metabolismus zu Grunde liegen. Die erwarteten Ergebnisse sollen zu einem besseren Verständnis der Pathogenese systemischer Autoimmunität beitragen.

Trex 1、RNA酶H2和SAMHD 1与AGS（Aicardi-Goutières Syndrom）等狼疮性肾炎的表型和系统发生密切相关，是一种常见的病毒感染。艾伦的临床试验证明IFN-α-乙酰胆碱是有效的。Somit können Störungen im intrazellllulären Nukleinsäure-Metabolismus über die Zell-intrinssche Aktivierung des angeborenen Immunsystems zu systemsicher Autoimmunität führen. DNA酶Trex 1的突变通过ssDNA的胞内激活而产生，从而导致凋亡、Zellzyklus或人类内源性逆转录病毒（HERV）的破坏。逆转录分子如HERVs和L1-分子，大约有30%的基因组在基因组逆转录过程中发生了RNA中间体。Die Substratspezifität von Trex1 und RNase H2 für ssDNA bzw. RNA：DNAHybrid显示了SAMHD 1的DNA结合特征，这种蛋白质对逆转录酶的抑制作用更明显。本课题主要研究Trex 1- RNase H2-和SAMHD 1-相关免疫系统的分子机制、激活机制以及对肿瘤细胞代谢的影响。Die erwarteten Ergebnisse sollen zu einem besseren Verständnis der Pathogenese systemischer Autoimmunität beitragen.

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Inherited or de novo mutation affecting aspartate 18 of TREX1 results in either familial chilblain lupus or Aicardi–Goutières syndrome

影响 TREX1 的天冬氨酸 18 的遗传性或从头突变导致家族性冻疮狼疮或 AicardiâGoutières 综合征

DOI：
10.1111/j.1365-2133.2012.10813.x
发表时间：
2012
期刊：
British Journal of Dermatology
影响因子：
10.3
作者：
Tüngler V;Silver RM;Walkenhorst H;Günther C;Lee-Kirsch MA
通讯作者：
Lee-Kirsch MA

Assessment of Clinical Response to Janus Kinase Inhibition in Patients With Familial Chilblain Lupus and TREX1 Mutation

DOI：
10.1001/jamadermatol.2018.5077
发表时间：
2019-03-01
期刊：
JAMA DERMATOLOGY
影响因子：
10.9
作者：
Zimmermann, Nick;Wolf, Christine;Guenther, Claudia
通讯作者：
Guenther, Claudia

Familial chilblain lupus due to a gain-of-function mutation in STING

DOI：
10.1136/annrheumdis-2016-209841
发表时间：
2017-02-01
期刊：
ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES
影响因子：
27.4
作者：
Konig, Nadja;Fiehn, Christoph;Lee-Kirsch, Min Ae
通讯作者：
Lee-Kirsch, Min Ae

Variable clinical phenotype in two siblings with Aicardi-Goutières syndrome type 6 and a novel mutation in the ADAR gene.

患有 6 型 Aicardi-Goutières 综合征的两个兄弟姐妹的临床表型存在差异，且 ADAR 基因出现新突变

DOI：
10.1016/j.ejpn.2017.11.003
发表时间：
2018
期刊：
European journal of paediatric neurology : EJPN : official journal of the European Paediatric Neurology Society
影响因子：
0
作者：
Schmelzer L;Smitka M;Wolf C;Lucas N;Tüngler V;Hahn G;Tzschach A;Di Donato N;Lee- Kirsch MA;von der Hagen M
通讯作者：
von der Hagen M

Single-stranded nucleic acids promote SAMHD1 complex formation