Neue Strukturmotive zur Manipulation der Ladung und zur Einführung von Funktionalität im Rückgrat von DNA-Oligonucleotid-Analoga

用于操纵电荷并将功能引入 DNA 寡核苷酸类似物主链的新结构基序

• 批准号: 183137618
• 负责人: Professor Dr. Christian Ducho
• 金额: --
• 依托单位: Lehrstuhl für Pharmazeutische und Medizinische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/183137618?language=en
• 关键词: Neue; Strukturmotive; zur; Manipulation; der

Das übergeordnete Ziel des beantragten Vorhabens besteht in der Etablierung einer neuartigen strukturellen Modifikation von DNA-Oligonucleotiden, die eine gezielte und selektive Manipulation der Rückgrat-Ladung sowie die Funktionalisierung des Rückgrats bei verbesserter enzymatischer Stabilität ermöglichen soll. Als synthetische Bausteine für die Realisierung dieser Zielsetzung sollen durch Naturstoffe inspirierte nucleosidische Strukturen eingeführt werden, die nachfolgend als Nucleosyl-Aminosäuren (nucleosyl amino acids, NAA) bezeichnet werden. Der Einbau dieser Modifikationen in DNA-Oligonucleotide soll über dimere Phosphoramidit-Reagenzien für die Oligonucleotid-Synthese erfolgen, so das eine artifizielle Internucleotid-Verknüpfung als Träger einer positiven Ladung bzw. einer reaktiven funktionellen Gruppe in maximal jeder zweiten Position des Oligonucleotid-Rückgrats zugänglich wäre. Die eigentlich polyanionischen Oligonucleotide könnten damit in zwitterionische Strukturen überführt werden. Darüber hinaus wird auch ein Ansatz zur Synthese rein polykationischer DNA-Analoga bearbeitet werden. Zunächst sollen die Auswirkungen der Einführung einer oder mehrerer NAA-Modifikationen auf die Eigenschaften der resultierenden Oligonucleotide (Duplex-Stabilität, Selektivität der Nucleobasen-Erkennung, Stabilität gegenüber enzymatischem Abbau) untersucht werden. Die aufgrund der erhaltenen Ergebnisse vielversprechendste NAA-Modifikation soll anschließend in eine biologisch relevante Oligonucleotid-Sequenz implementiert werden, um auf diese Weise potentielle Antisense-Antagonisten der mit Krebs assoziierten microRNA (miRNA) miR-106b zu erhalten. Darüber hinaus soll die DNA-Markierung unter Ausnutzung der Reaktivität der NAA-Modifikation untersucht werden, welche auch zum Nachweis der Zellgängigkeit der synthetisierten miRNA-Antagonisten Verwendung finden soll. Insgesamt sollen somit neue Strukturmotive für Oligonucleotid-Analoga etabliert werden, die für die Grundlagenforschung (Einfluss der Ladung im Oligonucleotid-Rückgrat) relevant sind, aber auch Potential für biomedizinische oder diagnostische Anwendungen artifizieller DNA besitzen.

DNA-寡核苷酸的结构修饰和选择性操作是一项重要的工作，它的功能是稳定的。ALS合成的核糖基氨基酸(NAA)是核糖基氨基酸(NAA)。在DNA-寡核苷酸修饰的DNA-寡核苷酸的基础上，寡核苷酸的合成，以及它的人工核苷酸间的相互作用都是积极的。在两性同源异构体中存在的本征态多聚核苷酸Könnten Damit。达鲁伯尔人的DNA-Analoga Bearbeitet被控制住了。在这一过程中，我们发现了一种新的寡核苷酸(双链稳定、选择稳定、稳定的酶)。在相关的寡核苷酸序列实现的生物中，我们发现了一种新的反义核酸，即miR-106b zu erhalten。Darüber hinaus soll DNA-Markierung Under Ausnutzung der Reakfikationät der NAA-Modifikation Underden，以及zum nachweis der ZellgänGigkeit der Completsisierten miRNA-Antag onisten Verwendung finden soll.在此基础上，研究了寡核苷酸和类似物的相互作用，发现了与之相关的基因，并对其进行了人工DNA检测。