Der Methionin/Threonin-11-Polymorphismus des Surfactantprotein D und MicroRNA-abhängige Effekte auf den Verlauf von Asthma und Pneumonie (B18#)

表面活性蛋白 D 的蛋氨酸/苏氨酸-11 多态性和 microRNA 依赖性对哮喘和肺炎病程的影响 (B18

• 批准号: 195708900
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Molekulare und Translationale Therapiestrategien
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Collaborative Research Centres
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2010-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/195708900?language=en
• 关键词: Der; Methionin; Threonin; 11; Polymorphismus

Für die Funktion der Lunge ist die strukturelle und funktionelle Integrität des Surfactantsystems eine essentielle Voraussetzung. Surfactant, ein Sekretionsprodukt der Typ-II-Zellen des Alveolarepithels, hat biophysikalische und immunmodulatorische Eigenschaften und schützt so die große Alveolaroberfläche und dünne Gasaustauschbarriere vor Atelektasen und Infektionen. Biochemisch ist Surfactant ein Gemisch aus ca. 90% Lipiden (v.a. gesättigten Phospholipiden) und ca. 10% Proteinen (darunter den Surfactantproteinen SP-A, -B, -C und -D). Die beiden hydrophilen Surfactantproteine SP-A und -D gehören zur Familie der Collectine, sog. pattern recognition molecules, die ein großes Spektrum von Erregern sowie Allergene binden und mit Zellen der Immunabwehr interagieren können. In-vitro- und in-vivo-Studien (u.a. an SP-Ddefizienten Mäusen) konnten zeigen, dass SP-D die allergische Entzündungsreaktion beim Asthma und die Pathogen-Elimination bei Infektionen der Lunge modulieren kann. Eine Reihe von Lungenerkrankungen (z.B. COPD, CF, ARDS, Bronchitis) geht mit erniedrigten intraalveolären SPD- Spiegeln einher. Jüngere Untersuchungen deuten darauf hin, dass nicht allein die absolute Menge an SP-D wesentlich ist, sondern insbesondere der Oligomerisierungsgrad des Proteins. Im Rahmen von Entzündungsreaktionen kommt es zur Degradation von SP-D in niedermolekulare Formen (v.a. von Dodekameren zu Trimeren), die deutlich verminderte Collectin-Eigenschaften aufweisen. Ein häufiger Polymorphismus des humanen SP-D (Met11Thr) beeinflusst den Oligomerisierungsgrad von SP-D a priori. Während Methionin-SP-D vorwiegend höhergradige Oligomere bildet liegt Threonin-SP-D vorwiegend in Trimeren vor. Im Mittelpunkt dieses Projektes steht die Charakterisierung "humanisierter" Mäuse, die vor einem murinen SP-D-knockout-Hintergrund die beiden humanen SP-D-Varianten (Methionin oder Threonin) exprimieren. Dieses Mausmodell ermöglicht erstmals eine Untersuchung der unterschiedlichen Oligomerisierungsgrade in vivo. Basierend auf unseren umfangreichen Vorarbeiten zur quantitativ-morphologischen Analyse der Lunge und des Surfactantsystems (AG Ochs), der Charakterisierung und therapeutischen Nutzbarmachung von sog. MicroRNAs als Regulatoren der Genexpression (AG Thum), sowie gemeinsamen Vorversuchen soll zunächst der basale Phänotyp von Methionin- und Threonin-SPD- Mäusen im Vergleich zum Wildtyp und zum SP-D-knockout untersucht werden. Hierbei werden Daten zur Parenchym-Architektur (Emphysem), Lungenfunktion, Typ-II-Zellen, Surfactantstruktur und -funktion sowie zur SP-D-induzierten Modulation von MicroRNAs gewonnen. Anschließend wird der Einfluss des Methionin/Threonin-Polymorphismus auf den Verlauf von Asthma und Pneumonie in im SFB587 etablierten Tiermodellen untersucht. Schließlich soll das therapeutische Potential von chemisch modifizierten MicroRNAs (Antagomiren) zur Beeinflussung der SP-DExpression - und damit des Verlaufs von Asthma und Pneumonie - in diesen Tiermodellen überprüft werden. Diese Untersuchungen sollen zu einem besseren Verständnis der in-vivo-Funktionen von SP-D, insbesondere der Relevanz der unterschiedlichen Oligomerisierungsgrade von humanem SP-D, für die Entwicklung und den Verlauf von Lungenerkrankungen führen. Darüber hinaus können therapeutische Ansätze zur Modulation von humanem SP-D und seiner Effekte im Tiermodell bei Asthma und Infektion entwickelt und getestet werden.

对于弓步的功能来说，表面处理系统的结构和功能是不可或缺的。表面活性剂是一种II型肺泡上皮细胞的Sekretionsprodukt，它具有生物生理学和免疫调节特性，可使肺泡上皮细胞和肺泡上皮细胞之间的间隙和感染。生物化学是一种生物表面活性剂。90% Lipiden（v.a. gesättigten Phospholipiden）und ca. 10%蛋白（表面活性蛋白SP-A、-B、-C和-D）。表面活性蛋白SP-A和-D在收藏家家族中的分布。模式识别分子，这是一种与过敏基因结合的错误的大光谱，它与免疫组织的相互作用有关。体外和体内试验（美国）SP-D在哮喘中的致敏作用和在肺部感染中的病原体消除作用。Eine Reihe von Lungenerkrankungen（z.B. COPD，CF，ARDS，Bronchitis）gett mit erniedrigten intralveolären SPD- Spiegeln einher.然而，我们发现SP-D并不是绝对的，它是蛋白质的寡聚体。In Rahmen von Entzündungsreaktionen kommt es zur Degradation von SP-D in niedermolekulare Formen（v.a. von Dodekameren zu Trimeren），die deutlich verminderte Collectin-Eigenschaften aufweisen.人类SP-D（Met 11 Thr）的一种高度多态性会先验地影响SP-D的寡聚体。在Trimeren vor中，蛋氨酸-SP-D的作用更强，寡聚体的作用更强。在Mittelpunkt，这些项目具有“人道主义”Mäuse的特征，它们通过一种小鼠SP-D-敲除-Hintergrund来表达人类的SP-D-变体（蛋氨酸或苏氨酸）。Dieses Mausmodell ermöglicht estmales eine Untersuchung der untersuchung der untersuchen Oligomerisierungsgrade in vivo.基于对肺和肺表面系统（AG Ochs）的定量-形态学分析，对肺结核的特征和治疗进行了研究。MicroRNA作为基因表达的调节因子（AG图姆），可以通过野生型和SP-D敲除韦尔登的方法，使蛋氨酸和苏氨酸SPD- Mäusen的基础表型发生突变。这些韦尔登可用于肺组织结构（Emphysem）、肺功能、II型细胞、表面活性剂结构和功能，以研究SP-D对MicroRNA的诱导调节作用。在建立的SFB 587分层模型中，探讨了蛋氨酸/苏氨酸多态性对哮喘和哮喘的影响。Schließlich soll das therapeutische Potential von chemisch modifizierten MicroRNAs（Antagomiren）zur Beeinflussung der SP-DExpression -and damit des Verlaufs von Asthma und Scholeßlich- in diesen Tiermodellen überprüft韦尔登.这一研究解决了SP-D体内功能的最佳验证问题，包括与人类SP-D的低聚物分级的相关性，以促进肺发生的发展和验证。在哮喘和感染发作时，可通过调节人体SP-D水平和观察其对哮喘和感染的影响来进行治疗。