Chemistry-Driven Molecular Tools to Study Airway Mucin O-Glycosylation

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Glycosylierung ist eine häufig auftretende Variante der postranslationalen Modifikation, die in zahlreiche biologischen Funktionen involviert ist. Um ein besseres Verständnis von Glycosylierungsprozessen in biologischen Systemen zu erhalten und um Veränderungen in Glycosylierungsmustern untersuchen zu können, bedarf es der Entwicklung von neuen, effektiven molekularen Werkzeugen. Der hier vorgestellte Arbeitsplan stellt die chemische Herangehensweise zum Aufbau einer tool box vor, um Glycosylierung besonders in Bezug auf chronischen Atemwegserkrankungen untersuchen zu können. Im Falle von chronischen Atemwegserkrankungen (Asthma, zystischer Fibrose und COPD (chronic obstructive pulmonary disease)) liegt eine Überproduktion an Mucinen vor, welche von Strukturänderungen der Glycane der unterschiedlichen Mucine begleitet wird. Diese strukturellen Veränderungen sind inflammatorisch-infektiöse Reaktionen und sind verantwortlich für das eingeschränkte Fließverhalten des Mucus, wodurch es zu einer chronischen Entzündung kommen kann. Es wird eine Umgebung geschaffen, in der Pathogene wachsen und gedeihen können, anstatt aus dem System entfernt zu werden. Um die Veränderungen in Mucin-Expression und Glycanstruktur untersuchen zu können, sollen monoklonale Antikörper ausgehend von Mucin-Glycopeptid-Vakzinen eingesetzt werden. Solche Antikörper, die auf Vakzinen mit synthetisch definierten Strukturen basieren, stellen geeignete Werkzeuge zur Untersuchung von bestimmten Strukturänderungen des Mucus dar, ohne vorher Mucin-Proteine isolieren zu müssen. Die synthetisierten Mucin-Glycopeptide sollen weiterhin an Microarrays fixiert werden, um die bindenden Epitope von Pathogenen identifizieren zu können, welche bekannt dafür sind Infektionen in Atemwegen verursachen zu können. Bei Patienten mit zystischer Fibrose ist Pseudomonas aeuroginosa das dominante Pathogen, während COPD-Patienten mit den Bakterien Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, und Haemophilus influenzae infiziert sein können. Ein Verständnis der Ligand/Pathogen-Wechselwirkungen ist von großem Interesse, um die grundlegenden Vorgänge von Atemwegsinfektionen verstehen zu können.