Veränderungen des Expressionsprofils von Histondeacetylasen im Urothelkarzinom und deren Bedeutung für den Einsatz von Histondeacetylase-Inhibitoren

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Histondeacetylasen (HDACs) können über verschiedene Mechanismen begünstigend auf das Tumorwachstum wirken. Die Überexpression einiger Isoenzyme (Klasse I und IIa) führt durch Veränderung des Epigenoms zu einer verstärkten Proliferation, während apoptotische Prozesse sowie Zelldifferenzierung gehemmt werden. Andere Isoformen (Klasse IIa und IIb) können sich durch ihre Beteiligung an verschiedenen intranukleären Repressor-Komplexen oder durch die posttranslationale Modifizierung zellulärer Proteine förderlich auf das Tumorwachstum auswirken. HDAC-Inhibitoren können diesen Effekten entgegenwirken bzw. sie rückgängig machen. Daher werden sie in klinischen Studien für zielgerichtete antineoplastische Therapien erprobt. Veränderungen im mRNA Expressionsprofil von HDACs, insbesondere eine Überexpression von HDACs der Klasse I, aber auch eine verminderte Expression von HDACs der Klasse IIa, konnten durch unsere Arbeitgruppe auch in Urothelkarzinomen nachgewiesen werden. Weiterhin scheint die Wirkung von HDAC-Inhibitoren in Urothelkarzinomen durch das HDAC-Expressionsprofil determiniert zu sein. Im Vorhaben soll nunmehr untersucht werden, welche funktionelle Bedeutung die charakteristischsten HDAC-Expressionveränderungen für Tumorwachstum und -progression haben. Darüber hinaus möchten wir der Frage nachgehen, ob ein dem Expressionsprofil angepasster Einsatz von spezifischen HDAC-Inhibitoren eine verbesserte zielgerichtete Antitumortherapie ermöglicht. Die im Vorhaben gewonnenen Erkenntnisse könnten nicht nur zu Verbesserungen in der Therapie des Urothelkarzinoms führen, sondern auch Erklärungen liefern, warum das klinische Ansprechen auf Therapien mit HDAC-Inhibitoren bei verschiedenen Karzinomentitäten stark variiert.