Of mice and men: mechanistic studies on developmental neurotoxicity of Polybrominated Diphenyl Ethers (PBDEs) in 3D in vitro models

小鼠和人类：3D 体外模型中多溴二苯醚 (PBDE) 发育神经毒性的机制研究

• 批准号: 213963201
• 负责人: Professorin Dr. Ellen Fritsche
• 金额: --
• 依托单位: Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung (IUF)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2011-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/213963201?language=en
• 关键词: mice; men; mechanistic; studies; developmental

Polybromierte Diphenylether (PBDE) führen zu Gehirnentwicklungsstörungen des Nagers und möglicherweise auch des Menschen. Die molekularen Mechanismen, welche der Entwicklungsneurotoxizität zu Grunde liegen, sind bisher weitgehend unbekannt. In den letzten Jahren haben wir entdeckt, dass PBDE die Migration von humanen neuralen Progenitorzellen (hNPCs) sowie deren Differenzierung zu Neuronen und Oligodendrozyten in einem dreidimensionalen (3D) in vitro Modell hemmen. Der „lowest observed adverse effect level“ (LOAEL) für die humane Neurogenese lag dabei bei 0,1 μM. Im Gegensatz dazu beeinträchtigen PBDE die Migration und Neurogenese muriner NPC nicht, lediglich die Oligodendrogenese ist in den mNPC gestört (LOAEL 10 μM). Diese PBDE-Effekte beruhen auf endokriner Disruption des zellulären Schilddrüsenhormon (TH) Signalwegs. Zudem fanden wir, dass hsa-mir-125b, eine in die Neurogenese involvierte miRNS, durch BDE-99 herunterreguliert wird. Daher ist es das Ziel, dieser Arbeiten, die TH-abhängigen, molekularen Signalwege der neuralen Mig-ration und Differenzierung zu identifizieren, welche durch PBDE gestört werden. Die Rolle von miRNS bei der endokrinen Disruption durch PBDE liegen dabei besonders im Fokus. Spezies-spezifische Unterschiede in miRNS-abhängigen und –unabhängigen Signalwegen werden aufgeklärt. Die Ergebnis-se dieser Studie werden (i) die Mechanismen aufklären, die für die Effekte von PBDE auf basale Prozesse der Hirnentwicklung verantwortlich sind, (ii) Speziesunterschiede identifizieren und somit (iii) bei der Interpretation von in vivo Daten des Nagers für die Risikoabschätzung für den Menschen helfen.

多溴二苯醚（PBDE）可用于老年人的日常生活和人类的日常生活。分子机制，以及潜在的神经毒性，是一个更好的理解。近年来，我们研究了PBDE在体外三维模型中对人神经元和少突神经元迁移的差异。Der "lowest observed adverse effect level”（LOAEL）für die human Neurogenese lag dabei bei 0.1 μM.多溴联苯醚对鼻咽癌的迁移和神经发生没有影响，少突胶质细胞对鼻咽癌的影响较小（LOAEL 10 μM）。这种多溴二苯醚的效应可增强对儿童激素（TH）信号通路的干扰。因此，我们认为，hsa-mir-125 b是一种通过BDE-99诱导的神经发生相关的miRNS。Daher is das Ziel，dieser Arbeiten，die TH-abhängigen，molekularen Signalwege der neuralen Mig-ration und Differenzierung zu identifizieren，welche durch PBDE gestört韦尔登.多溴联苯醚对微核反应堆内分泌干扰的作用主要集中在焦点上。在miRNS-abhängigen und -unabhängigen Signalwegen韦尔登aufgeklärt.该研究韦尔登（一）机制，即多溴二苯醚对人类健康基本进程的影响，（二）识别和定位的特征，（三）对人类健康风险评估的体内数据的解释。