Physiological and pathophysiological role of the kinase-coupled ion channel TRPM6

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TRPM6 (Transient Receptor Potential, Unterfamilie M, Nummer 6) ist ein TRP-Kanal, der kovalent mit einer -Serin/Threonin-Proteinkinase fusioniert ist. In einem heteromeren Kanalkomplex interagiert TRPM6 mit der genetisch verwandten „Kanalkinase“ TRPM7. TRPM6/M7-vermittelte Kalzium- und Magnesiumströme sind in allen Zelltypen nachgewiesen worden. Loss-of-function-Mutationen im menschlichen TRPM6-Gen verursachen eine autosomal rezessive Erkrankung: Hypomagnesiämie mit sekundärer Hypokalzämie (HSH). Trpm6-Knock-out-Mäuse zeichnen sich darüber hinaus durch pränatale Entwicklungsverzögerung, Neuralrohrdefekte und embryonale Letalität aus. Ziel dieses Projektes ist es, die physiologische Rolle von TRPM6 in der Entwicklung und in adulten Mäusen zu untersuchen. Mithilfe der Cre-Lox-Rekombinationstechnik soll eine neue konditionale Trpm6-Mutation analysiert werden, um die Frage zu klären, ob die HSH-Symptomatik, v. a. die Hypomagnesiämie, durch eine nieren- oder dünndarmspezifische Trpm6-Inaktivierung verursacht wird. Durch plazenta- und epiblastspezifische Trpm6-Inaktivierung können wir in vivo nachweisen, ob eine Funktionsstörung der Plazenta für die embryonale Letalität verantwortlich ist. Um zugrunde liegende zelluläre und molekulare Mechanismen aufzuklären, werden wir zellbiologische und elektrophysiologische Experimente an Stamm- und Epithelzellen gendefizienter Mäuse durchführen. Übergeordnetes Ziel ist es, grundlegende Aspekte der TRPM6-Funktion in vivo zu adressieren und neue Einsichten in die Pathophysiologie einer menschlichen Erkrankung (HSH) zu gewinnen.