Das Versagen molekularer Qualitätsstempel in mitochondrialen Myopathien: Modifikationsenzyme überwachen Strukturbildung und Steady-State Level von mitochondrialer tRNA Ser(UCN)

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Die strukturelle und metabolische Stabilität von tRNAs in menschlichen Mitochondrien wird zunehmend als ein neuralgischer Punkt in der Pathogenese tRNA-abhängiger mitochondrialer Myopathien identifiziert. Obwohl tRNAs und rRNAs zu den stabilsten mitochondrialen RNAs gehören, erreicht nur ein Bruchteil der transkribierten tRNA-Sequenzen den voll maturierten und funktionsfähigen Zustand. Die dazwischen liegenden Mechanismen sind in Mitochondrien zwar weitgehend unbekannt, spielen jedoch eine wichtige Rolle in der Pathogenese. Die pathogene Mutation A7497G verursacht eine Senkung des Steady-State-Level der mitochondrialen tRNASer(UCN)auf deutlich unter 10% des Wildtyp-Niveaus und hat einen drastischen Abfall der Zellatmung zur Folge. Dieses niedrige Niveau ist eine Folge mangelhafter Maturation und beschleunigten Abbaus der primären tRNA-Transkripte. Der Einfluss von post-transkriptionellen Nukleotidmodifikationen auf das Verhältnis von Maturation zu Abbau ist in diesem Projekt das zentrale Objekt der Untersuchungen, in denen sich die Zelllinien mit der Mutation A7497G als Modellsystem eines beschleunigten Abbaus im Vergleich zum Wildtyp besonders gut eignen. Das Projekt kombiniert strukturelle, biophysikalische und enzymologische Untersuchungen synthetischer tRNA-Derivate mit der Analyse posttranskriptionellerModifikationsmuster in Zellkultur. Die Erkenntnisse dienen der Aufklärung grundlegender Mechanismen der tR N A-Degradation in menschlichen Mitochondrien vor dem Hintergrund der resultierenden mitochondrialen Myopathien.