Das Versagen molekularer Qualitätsstempel in mitochondrialen Myopathien: Modifikationsenzyme überwachen Strukturbildung und Steady-State Level von mitochondrialer tRNA Ser(UCN)

人线粒体中tRNAs的结构和代谢稳定性在诊断脊髓病的tRNA-abhängiger检测中具有重要意义。观察tRNA和rRNA以获得稳定的RNA，仅仅是为了使transkribierten tRNA-Sequenzen成熟和功能稳定。线粒体是一种重要的致病机制，在致病过程中起着重要的作用。致病基因A7497 G突变在10%的野生型Niveaus中表现出一种稳态水平的UCN突变，并在Folge中表现出一种显著的下降。这是一个成熟的管理者，也是一个最早的tRNA-transskripte的管理者。核转录后修饰对Abbau成熟度的影响是本研究的中心课题，其中A7497 G突变的Zelllinien是一个完整的Abbau模型系统，在Wildtyp中具有独特的优势。本研究综合了结构、生物物理和酶学等方面的研究，通过对转基因后修饰的分析，研究了转基因生物合成tRNA-衍生物的方法。Die Erkenntnisse dienen der Aufklärung grundlegender Mechanismen der tR N A-Degradation in menschlichen Mitochondrien vor dem Hintergrund der resultatierenden Myopathien.

Die strukturelle und metabolische Stabilität von tRNAs in menschlichen Mitochondrien wird zunehmend als ein neuralgischer Punkt in der Pathogenese tRNA-abhängiger mitochondrialer Myopathien identifiziert. Obwohl tRNAs und rRNAs zu den stabilsten mitochondrialen RNAs gehören, erreicht nur ein Bruchteil der transkribierten tRNA-Sequenzen den voll maturierten und funktionsfähigen Zustand. Die dazwischen liegenden Mechanismen sind in Mitochondrien zwar weitgehend unbekannt, spielen jedoch eine wichtige Rolle in der Pathogenese. Die pathogene Mutation A7497G verursacht eine Senkung des Steady-State-Level der mitochondrialen tRNASer(UCN)auf deutlich unter 10% des Wildtyp-Niveaus und hat einen drastischen Abfall der Zellatmung zur Folge. Dieses niedrige Niveau ist eine Folge mangelhafter Maturation und beschleunigten Abbaus der primären tRNA-Transkripte. Der Einfluss von post-transkriptionellen Nukleotidmodifikationen auf das Verhältnis von Maturation zu Abbau ist in diesem Projekt das zentrale Objekt der Untersuchungen, in denen sich die Zelllinien mit der Mutation A7497G als Modellsystem eines beschleunigten Abbaus im Vergleich zum Wildtyp besonders gut eignen. Das Projekt kombiniert strukturelle, biophysikalische und enzymologische Untersuchungen synthetischer tRNA-Derivate mit der Analyse posttranskriptionellerModifikationsmuster in Zellkultur. Die Erkenntnisse dienen der Aufklärung grundlegender Mechanismen der tR N A-Degradation in menschlichen Mitochondrien vor dem Hintergrund der resultierenden mitochondrialen Myopathien.