Kontrolle entzündlicher und protektiver Makrophagenantworten durch Stat3-abhängige Signalwege

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Eine zellvermittelte Th1 Immunantwort ist für die effektive Abwehr von intrazellulären Pathogenen, wie z.B. Mycobacterium tuberculosis, essentiell, wird aber auch für immunpathologische Effekte während einer Infektionskrankheit verantwortlich gemacht. Aus diesem Grund muss die Entzündungsreaktion im Verlauf einer Infektion sehr gut reguliert werden. Für die Regulation einer solchen Reaktion sind u.a. IL-10 und IL-27 verantwortlich. Da beide Zytokine StatS in Makrophagen aktivieren, ist die Bedeutung des StatS-Signalwegs als Vermittler inhibitorischer Zytokineffekte auf Makrophagen und im Mausmodell der Tuberkulose das Thema dieses Projektantrags. Die Signaltransduktion von IL-27 in Makrophagen soll durch die Verwendung von zelltypspezifischen StatS-, gp130- und SOCS3- gendefizienten Mäusen aufgeklärt werden. Gemeinsamkeiten und Unterschiede der Wirkung von IL- 10 und IL-27 auf primäre und sekundäre Stat3-Zielgene in Makrophagen, sowie die Bindung von StatS an die Promoterregion regulierter Gene sollen definiert werden. Während diese in vitro Experimente ein detailliertes Verständnis der Wirkung StatS-aktivierender Zytokine auf Makrophagen erbringen sollen, werden wir die Relevanz des Stat3-Signalwegs und der assoziierten Signaltransduktionsmoleküle gp130 und SOCS3 für die Balance von Wirtsabwehr und immunpathologischer Gewebezerstörung während mykobakterieller Infektionen in entsprechenden Makrophagen-spezifischen gendefizienten Mäusen untersuchen.