Molecular mechanisms regulating Poly(ADP-ribosyl)ation pathway in living cells

活细胞中多聚(ADP-核糖基)化途径的分子机制调节

基本信息

  • 批准号:
    2231403
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 74.07万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
    Standard Grant
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-04-01 至 2026-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Developmental processes are tightly regulated, and their disruption leads to pathologies. Chromatin factors regulate developmental processes by controlling the chromatin state of specific loci to coordinate expression of multiple developmental genes. Much remains to be learned about how chromatin is programmed and how active or inactive domains are maintained during development. Poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) and poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) (PAR enzymes) play a vital role during organismal development by controlling chromatin state and transcription. In this project, researchers will use the PAR pathway as a model to understand how cells undergo quick, localized and reversible chromatin reprogramming to fine tune gene activity. The findings will enhance our knowledge of developmental gene regulation and facilitate new methodology for reprogramming genes, for example through activation of PAR enzymes present in repressed chromatin loci. This project will reinforce the research environment at University of North Dakota by providing local high school and undergraduate students of different backgrounds with new opportunities to learn fundamental and biomedical aspects of developmental processes.This project will focus on the study of molecular mechanisms of PARG enzyme regulation, using Drosophila as a model. The research will be driven by the hypothesis that regulation of PARG activity is crucial for tissue-specific and cell cycle-specific differences in poly(ADP-ribosyl)ation rates. The preliminary data show that PARG, which does not have a DNA-binding motif, has two distinct roles in chromatin: 1) PARP1-independent binding to gene body of silent genes, likely to repress their expression; 2) binding of PARP1-occupied active loci, likely to maintain their expression in cooperation with PARP1. This project will focus on characterizing the molecular mechanism targeting and regulating PAR enzymes in living cells in steady-state conditions and in mutant backgrounds. The experiments will probe 1) what mechanisms recruit PAR enzymes to specific loci and 2) what triggers and fine-tunes PAR-dependent processes, including underlying mechanisms. The outcomes will advance understanding of the PAR pathway and how it might be modulated in new ways.This project is jointly funded by the Genetic Mechanisms program in the Molecular and Cellular Biosciences Division of the Directorate for Biological Sciences and the Established Program to Stimulate Competitive Research (EPSCoR).This award reflects NSF's statutory mission and has been deemed worthy of support through evaluation using the Foundation's intellectual merit and broader impacts review criteria.
发育过程受到严格的调控,其中断导致病理。 染色质因子通过控制特定位点的染色质状态来协调多个发育基因的表达来调节发育过程。 关于染色质是如何编程的,以及在发育过程中活跃或不活跃的结构域是如何维持的,还有很多东西有待了解。 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP 1)和多聚腺苷二磷酸核糖糖水解酶(PARG)(PAR酶)通过控制染色质状态和转录在生物体发育过程中起着至关重要的作用。 在这个项目中,研究人员将使用PAR途径作为模型来了解细胞如何进行快速,局部和可逆的染色质重编程以微调基因活性。 这一发现将增强我们对发育基因调控的认识,并促进基因重编程的新方法,例如通过激活被抑制的染色质位点中的PAR酶。 本项目将加强北达科他州大学的研究环境,为当地不同背景的高中生和本科生提供学习发育过程的基础和生物医学方面的新机会。本项目将以果蝇为模型,重点研究PARG酶调节的分子机制。 该研究将由以下假设驱动:PARG活性的调节对于聚(ADP-核糖基)化速率的组织特异性和细胞周期特异性差异至关重要。 初步数据显示,PARG不具有DNA结合基序,在染色质中具有两种不同的作用:1)PARP 1独立结合沉默基因的基因体,可能抑制其表达; 2)PARP 1占据的活性位点的结合,可能与PARP 1合作维持其表达。 该项目将集中于表征在稳态条件下和突变背景下活细胞中靶向和调节PAR酶的分子机制。 这些实验将探索1)哪些机制将PAR酶招募到特定位点,以及2)哪些触发和微调PAR依赖性过程,包括潜在机制。 该项目由生物科学理事会分子和细胞生物科学部的遗传机制计划和刺激竞争研究的既定计划(EPSCoR)共同资助。该奖项反映了NSF的法定使命,并通过使用基金会的知识价值和更广泛的影响审查标准进行评估,被认为值得支持。

项目成果

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