Enhancement of Abeta-induced synaptotoxicity by adhesion protein CTFs in mouse and iPSC-derived human neurons
在小鼠和 iPSC 衍生的人类神经元中粘附蛋白 CTF 增强 Abeta 诱导的突触毒性
基本信息
- 批准号:263969882
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Research Grants
- 财政年份:2014
- 资助国家:德国
- 起止时间:2013-12-31 至 2020-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Synapse impairment and synapse loss are crucial pathomechanisms in Alzheimer´s disease (AD). Although altered synaptic function and loss of dendritic spines have been described in mouse systems, the molecular mechanisms involved are not well understood. Oligomeric amyloid-beta (Abeta) peptides are thought to initiate a cascade of events leading to destabilization of synapses. The long-term stability of synapses depends on transsynaptic interactions of synaptic adhesion molecules such as N-cadherin and the Neurexin/Neuroligin system. However, how synaptic adhesion molecules influence Abeta-induced synapse destabilization has hardly been addressed. N-cadherin and Neurexins are proteolytically processed by alpha- and gamma-secretases similar to amyloid precursor protein. AD related dysfunction of gamma-secretase leads to accumulation of membrane-associated C-terminal fragments (CTFs) of synaptic adhesion molecules. These CTFs might interfere in a dominant-negative way with synapse stabilizing mechanisms such as N-cadherin mediated adhesion. In our previous work, we obtained first evidence that Abeta-induced synapse impairment is strongly accelerated by membrane-associated C-terminal fragments (CTF1) of N-cadherin. This might be of importance in AD, because the expression of N-cadherin-CTF1 was found to be increased in post-mortem brains of AD patients. In this project we will investigate the boosting of Abeta-induced synaptotoxicity by membrane-associated CTFs with special emphasis on N-cadherin-CTF1 and Neurexin3beta-CTF. To analyse Abeta-induced synapse impairment, we will record AMPA mEPSCs, stain pre- and postsynaptic marker proteins, and determine spine density in cultured mouse cortical neurons. An enhanced presence of CTFs will be accomplished by specific CTF expression and gamma-secretase inhibition, respectively. We will further develop a novel assay of Abeta-induced synapse damage by analysing the activity-dependent dynamics of synapse nanostructure with super-resolution microscopy, and use it to study the effects of CTFs. To further characterize an enhanced expression of membrane-associated CTFs in AD, we will study samples from post-mortem brains of AD patients by Western blot analysis of several synaptic adhesion proteins. We expect to learn, which specific CTFs are most relevant for the progression of AD. In a highly innovative approach, we will use human cortical neurons derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs) to investigate CTF-dependent modulation of Abeta-induced synaptotoxicity. We will analyse both functional (AMPA mEPSCs) and structural (synaptic marker proteins, spines) damage of synapses by Abeta peptides and its boosting by enhanced presence of CTFs. In addition, we will study CTF-induced modulation of Abeta effects on synapse nanostructure using super-resolution microscopy. We expect to learn, whether human synapses exhibit similar Abeta-induced damage as detectable in cultured mouse neurons.
突触损伤和突触丢失是阿尔茨海默病(AD)的重要病理机制。虽然在小鼠系统中已经描述了突触功能的改变和树突棘的丢失,但所涉及的分子机制还没有很好地理解。寡聚淀粉样蛋白-β(Abeta)肽被认为启动导致突触不稳定的级联事件。突触的长期稳定性依赖于突触粘附分子如N-钙粘蛋白和神经连接蛋白/神经连接蛋白系统的跨突触相互作用。然而,突触粘附分子如何影响Abeta诱导的突触不稳定几乎没有得到解决。N-钙粘蛋白和神经毒素通过与淀粉样前体蛋白类似的α-和γ-分泌酶进行蛋白水解加工。AD相关的γ-分泌酶功能障碍导致突触粘附分子的膜相关C-末端片段(CTF)的积累。这些CTFs可能以显性负性方式干扰突触稳定机制,如N-钙粘蛋白介导的粘附。在我们以前的工作中,我们获得了第一个证据表明,Abeta诱导的突触损伤强烈加速膜相关的C-末端片段(CTF 1)的N-钙粘蛋白。这在AD中可能是重要的,因为在AD患者的死后脑中发现N-cadherin-CTF 1的表达增加。在这个项目中,我们将研究通过膜相关的CTF增强Abeta诱导的突触毒性,特别强调N-cadherin-CTF 1和Neurexin 3beta-CTF。为了分析Abeta诱导的突触损伤,我们将记录AMPA mEPSC,染色突触前和突触后标记蛋白,并确定培养的小鼠皮层神经元的棘密度。CTF的增强存在将分别通过特异性CTF表达和γ-分泌酶抑制来实现。我们将进一步开发一种新的检测方法,通过超分辨率显微镜分析突触纳米结构的活性依赖性动力学,并使用它来研究CTF的影响。为了进一步表征AD中膜相关CTFs表达的增强,我们将通过对几种突触粘附蛋白的Western印迹分析来研究AD患者死后脑的样品。我们希望了解哪些特定的CTF与AD的进展最相关。在一个高度创新的方法中,我们将使用来自诱导多能干细胞(iPSC)的人类皮层神经元来研究A β诱导的突触毒性的CTF依赖性调节。我们将分析Abeta肽对突触的功能(AMPA mEPSC)和结构(突触标记蛋白,棘)损伤及其通过增强CTF的存在而增强。此外,我们将使用超分辨率显微镜研究CTF诱导的Abeta对突触纳米结构的调节作用。我们希望了解人类突触是否表现出与培养的小鼠神经元相似的Abeta诱导的损伤。
项目成果
期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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