DNAメチル化を標的とした腎がんの新規分子標的治療の開発

开发针对 DNA 甲基化的肾癌新分子靶向疗法

• 批准号: 21J12321
• 负责人: 宮國 昂介
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J12321/
• 关键词: 腎がん; DNAメチル化; 薬剤感受性

本研究では、腎がん細胞高悪性株の解析を通し、DNAメチル化の亢進のメカニズム解析、発現変動が生じた遺伝子の解析を試み、腎がんの新規治療法創出を目指すことを目的とした。最終年度までの研究により、下記の3点のことが分かっている。1) 肺に転移する腎がん細胞高悪性株では、ミトコンドリア電子伝達系の構成因子の１つであるUQCRHの発現がDNAメチル化依存的に低下することが示唆された。2) ミトコンドリア電子伝達系構成因子UQCRHは、シトクロムc放出に関連する潜在的な腫瘍抑制因子としての役割を持つことが示唆された。3) DNAメチル化阻害剤は潜在的腫瘍抑制因子とされるUQCRHの発現を回復させることができる。さらに、UQCRHの発現回復によって、腎がんの既存薬であるmTOR阻害剤エベロリムスの薬剤感受性を上昇させることが示唆された。そこで、腎がんの肺以外の主要な転移先の臓器である骨や脳に転移した腎がん細胞を用いて、肺転移と同様の遺伝子発現変動が観察されるか確かめることした。さらに、骨や脳への転移形成に重要な分子メカニズムを解明することとした。腎がん細胞親株をマウス左心室に移植し、骨もしくは脳に形成された転移性腫瘍から、それぞれ腎がん細胞骨転移株および脳転移株を樹立した。特に脳転移巣を形成した腎がん細胞におけるUQCRHの発現を調べた結果、親株と比較して脳転移株ではUQCRHの発現が低下していることが確認された。これよりUQCRHの発現低下は、肺転移のみならず、脳転移巣形成を生じやすくするなど、臓器特異的な転移のみならず、悪性度が亢進した腎がん細胞で一般的に確認されることが示唆された。さらに、遺伝子発現解析を行った結果、脳転移株では炎症反応に関連する因子の発現が活性化していることが分かった。これより、腎がん細胞脳転移株における特徴的な変化を捉えることができた。

This study aims to provide information on the analysis of highly reactive strains in kidney cells, the analysis of DNA transformation, the analysis of gene expression, and the development of new therapeutic methods for kidney cells. The final year of the study, the next record of 3 points and points. 1)The expression of UQCRH in highly reactive strains of lung cancer cells is dependent on DNA mutation. 2)UQCRH is a potential tumor suppressor associated with the release of tumor cells. 3)DNA chemokine inhibitors are potential tumor inhibitors. In addition, the occurrence of UQCRH and the existence of mTOR inhibitors increase the sensitivity of UQCRH. In addition, the main organs of kidney and lung are moved to the right place, and the organs of kidney and lung are moved to the right place. This is the first time that the Chinese government has been able to solve the problem of human trafficking. The kidney cells were transplanted into the left ventricle, and the bone marrow cells were transplanted into the left ventricle. The expression of UQCRH in the kidney cells was significantly lower than that in the control group. The expression of UQCRH is low, the expression of lung cancer is low, the expression of lung cancer is low, the expression of kidney cancer is high, and the expression of kidney cancer is high. The results of gene expression analysis show that the expression of factors related to inflammation in plants is activated. The characteristics of the kidney cells are different.

项目成果

Heterogenous expression of endoglin marks advanced renal cancer with distinct tumor microenvironment fitness.

• DOI: 10.1111/cas.15007
• 发表时间: 2021-08
• 期刊: Cancer science
• 影响因子: 5.7
• 作者: Momoi Y;Nishida J;Miyakuni K;Kuroda M;Kubota SI;Miyazono K;Ehata S
• 通讯作者: Ehata S

Molecular mechanism of DNA methylation-mediated apoptosis resistance in renal cancer cells

DNA甲基化介导肾癌细胞凋亡抵抗的分子机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 宮國昂介;西田純;鯉沼代造;江幡正悟;宮園浩平
• 通讯作者: 宮園浩平

腎同所性移植モデルを用いた腎癌のメカニズム解析

肾原位移植模型分析肾癌发生机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 宮國昂介;西田純;鯉沼代造;江幡正悟;宮園浩平;宮國昂介
• 通讯作者: 宮國昂介

Molecular mechanism of brain metastasis of advanced renal cancer

晚期肾癌脑转移的分子机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 宮國 昂介;西田 純;荻窪 一貴;鯉沼 代造;江幡 正悟;宮園 浩平
• 通讯作者: 宮園 浩平

Genome-wide analysis of DNA methylation identifies the apoptosis-related gene UQCRH in renal cancer

• DOI: 10.21203/rs.3.rs-147857/v1
• 发表时间: 2021-01
• 作者: Kosuke Miyakuni;J. Nishida;D. Koinuma;G. Nagae;H. Aburatani;K. Miyazono;S. Ehata