新たな非アポトーシス型細胞死パータナトスの誘導剤を用いた革新的癌治療戦略の構築

使用新型非凋亡细胞死亡parthanatos诱导剂开发创新的癌症治疗策略

• 批准号: 21J10638
• 负责人: 山田 真佑花
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J10638/
• 关键词: 細胞死; 癌治療; ミトコンドリア

抗癌剤治療は、手術不能な症例や転移した癌にも有効であることから、必要不可欠な癌治療法である。しかし、「抗癌剤耐性」と「重篤な副作用」の２点が、抗癌剤治療における大きな障壁となっている。申請者は、YMD424（特許申請中のため仮称を用いる）は正常細胞には影響を与えない一方で、癌抑制因子であるp53やSTK11機能欠損細胞に対して特異的に細胞死を誘導することを見出した。従って、YMD424はp53やSTK11の機能欠損癌細胞に対する抗癌剤として有望であると考えられた。特にSTK11欠損細胞は、p53 欠損細胞よりも顕著にYMD424依存的な細胞死が誘導されたことから、YMD424はSTK11機能欠損癌細胞に対して、より強い抗癌作用を示すことが示唆された。そこで本研究では、「YMD424を用いた革新的癌治療戦略の構築」を目的とした研究を遂行した。昨年度までの解析から、YMD424が誘導する細胞死は、全く新しい様式の新規プログラム細胞死であることが明らかとなった。さらにその誘導機構として、YMD424は、ミトコンドリアの膜電位低下を促進する分子であるBID依存的に細胞死を誘導することが明らかとなった。そこで本年度は、YMD424の作用点を明らかにするため、BIDに着目した解析を進めた。その結果、YMD424はミトコンドリアにおいて切断型BIDとミトコンドリア制御因子Xを結合させることで、切断型BIDをミトコンドリアへと移行させ、ミトコンドリアの膜電位を低下させていることが判明した。さらに、in vitro実験系の結合解析により、YMD424は、切断型BIDとミトコンドリア制御因子Xを直接結合させていることが判明した。また、興味深いことに、STK11は、ミトコンドリアにおいてミトコンドリア制御因子Xと結合し、切断型BIDとの結合を阻害することでYMD424依存的なBIDの機能を抑制していることも明らかとなった。

Anti-cancer treatment is not necessary for cancer patients. 2 points: "Anti-cancer drug tolerance" and "Severe side effects"; Anti-cancer drug treatment "Great barrier". The applicant responded to YMD424 (used in the license application), which affects normal cells, cancer suppressor p53 and STK11, and induces specific cell death. YMD424 is expected to be an anti-cancer agent for dysfunctional cancer cells such as p53 and STK11. In particular, YMD-424-dependent cell death was induced in STK11-deficient cells and p53-deficient cells, and YMD-424 showed strong anticancer effects on STK11-deficient cancer cells. This study was carried out with the goal of "constructing innovative cancer treatment strategies using YMD424." YMD424 is a new type of cell death inducer. YMD424 is a molecular inducer of cell death. This year, YMD424's action point is clear, BID is clear, and the analysis is advanced. As a result, YMD424 has been identified as a combination of a cutoff BID and a cutoff control factor X. YMD424 is a direct combination of BID and control factor X. STK11 is a very interesting and interesting system. It is a very interesting system.

项目成果

新規フェロトーシス抑制因子MKRN1の同定

新型铁死亡抑制因子 MKRN1 的鉴定

• 发表时间: 2021
• 作者: 関口 雄斗;高野 紗彩;鍵 智裕;平田 祐介;野口 拓也;松沢 厚;山田 真佑花
• 通讯作者: 山田 真佑花

第94回日本生化学会大会

第94届日本生化学会年会

• 发表时间: 2021
• 作者: Z. He;M. Rodel;J. Lutgert;A. Bergermann;M. Bethkenhagen;D. Chekrygina;T. E. Cowan;A. Descamps;M. French;E. Galtier;A. E. Gleason;G. D. Glenn;S. H. Glenzer;Y. Inubushi;N. J. Hartley;J. Hernandez;B. Heuser;O. S. Humphries;N. Kamimura;K. K;山田 真佑花
• 通讯作者: 山田 真佑花

ポリペプチド抗菌薬ポリミキシンBの毒性発現機構の解明

多肽抗菌药物多粘菌素B毒性表达机制的阐明

• 发表时间: 2021
• 作者: 山田 真佑花