遺伝子治療を用いた強力なリンパ管新生療法の開発

使用基因疗法开发强大的淋巴管生成疗法

• 批准号: 21J10828
• 负责人: 加藤 基
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J10828/
• 关键词: 遺伝子治療; 局在化; ポリエチレングリコール; 医工連携; アデノ随伴ウイルスベクター; 遠隔臓器; off-target作用

リンパ管疾患に対する遺伝子治療を開発するにあたり、最適化したマウス尾部のリンパ浮腫モデルに対して遺伝子導入を行ったところ、局所における遺伝子発現は極めて低く、担体を用いた潰瘍部局所の遺伝子発現効率の向上が先立って必要と考えられた。すでに取り組み始めていた局在化の検討を推し進め、アデノ随伴ウイルス(AAV)を用いた遺伝子治療が根本的に抱える遠隔作用（off-target作用）の回避についても、高粘性のポリエチレングリコール（PEG）を担体として用いることで減弱できることが確認できた。またその機序として、熱の影響について細胞培養を用いた追加実験も行った。結果として、AAVは血清の存在下では熱の影響を受けづらい反面、血清の乏しい状況であるPEG内などでは遺伝子導入能が経時的に傷害されることが示唆された。つまり高粘性のPEG担体が潰瘍面における遺伝子導入の局在化を達成した要因として、PEG担体の粘性ゆえに潰瘍表面にAAVが適度に滞留したことが、局所での発現を低下させず、遠隔臓器である肝臓での作用を減弱するという結果につながったと考えられた。成果をCommunications Biology誌に投稿し、2023年4月19日に掲載が許可された。また、当大学工学部の協力を得て、体内投与されたPEGがどのような代謝を受けるのかについて、in vivoでの解析を行った。蛍光付与したＰＥＧにより代謝経路ごとの組織沈着量を評価することができ、分子量によって異なる動態であることが確認された。本研究結果は、ACS Macro Letters誌に投稿し、2023年4月3日に掲載された。（Ishikawa S, Kato M, et. al. ACS Macro Lett. 2023 Apr 18;12(4):510-517.）

The development of gene therapy for vascular disease is optimized and the introduction of gene therapy is carried out. The gene development is extremely low, and the gene development rate of the tumor department is high. In addition, it is necessary to promote the development of the system, to promote the development of the system, to use the AAV system, to use the AAV system, to treat the AAV system, to avoid the off-target effect, to avoid the PEG system, and to reduce the PEG system. The process of cell culture was further investigated. Results: In the presence of AAV serum, the effect of heat on PEGs was negative, and in the absence of AAV serum, the effect of heat on PEGs was negative. The main reason for the high viscosity of PEG support is that the viscosity of PEG support on the surface of the lake is moderate, and the occurrence of AAV on the surface of the lake is low, and the effect of the remote separator on the liver is weakened. Results Submitted to Communications Biology Journal, published April 19, 2023 In addition, the cooperation of the engineering department of the university was obtained, and the PEG was administered in vivo. The amount of light added to the PEG pathway was evaluated, and the molecular weight variation was confirmed. The results of this study were published in ACS Macro Letters on April 3, 2023.（Ishikawa S, Kato M, et. al. ACS Macro Lett. 2023 Apr 18;12(4):510-517.）

项目成果

皮下投与された高分子化合物の分子量依存的な生体内分布解析-蛍光PEGを用いた評価-

皮下注射高分子化合物的分子量依赖性生物分布分析 - 使用荧光 PEG 进行评估 -

• 发表时间: 2022
• 作者: Kato M;Ishikawa S;Katashima T;Naito M;Kurita M;Okazaki M;Sakai T.
• 通讯作者: Sakai T.

Molecular Weight-Dependent Diffusion, Biodistribution, and Clearance Behavior of Tetra-Armed Poly(ethylene glycol) Subcutaneously Injected into the Back of Mice.

• DOI: 10.1021/acsmacrolett.3c00044
• 发表时间: 2023-04-18
• 期刊: ACS MACRO LETTERS
• 影响因子: 7.015
• 作者: Ishikawa, Shohei;Kato, Motoi;Si, Jinyan;Chenyu, Lin;Kimura, Kohei;Katashima, Takuya;Naito, Mitsuru;Kurita, Masakazu;Sakai, Takamasa
• 通讯作者: Sakai, Takamasa

In situ-formable, dynamic crosslinked poly(ethylene glycol) carrier for localized adeno-associated virus infection and reduced off-target effects.

• DOI: 10.1038/s42003-023-04851-w
• 发表时间: 2023-05-16
• 期刊: COMMUNICATIONS BIOLOGY
• 影响因子: 5.9
• 作者: Kato, Motoi;Ishikawa, Shohei;Shen, Qi;Du, Zening;Katashima, Takuya;Naito, Mitsuru;Numahata, Takao;Okazaki, Mutsumi;Sakai, Takamasa;Kurita, Masakazu
• 通讯作者: Kurita, Masakazu

ポリエチレングリコールを担体とした、潰瘍面浅層への限局的なアデノ随伴ウイルス遺伝子導入法の開発

开发以聚乙二醇为载体将腺相关病毒基因局部转移至溃疡表面浅层的方法

• 发表时间: 2021
• 作者: 加藤基;石川昇平;片島拓弥;酒井崇匡;栗田昌和;岡崎睦
• 通讯作者: 岡崎睦

名称 0次放出スライム材料

名称： 零级释放粘液材料

• 发表时间: 2022