Exploration of estrogen feedback mechanisms regulating animal reproduction to improve the methods controlling ovulation and follicle development in domestic animals

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本研究は、哺乳類メスにおける「排卵」と「卵胞発育」を制御するエストロゲンの正と負のフィードバックのメカニズムを、生殖中枢キスペプチンニューロンに着目して解明し、ラットなどモデル動物で得られた知見をヤギ・ウシなど家畜に活用し新たな繁殖制御法の開発に資することを目的とする。2021年度には、Kiss-Creラットを用いて、正負フィードバックの分子機構の解明に資するキスペプチンニューロン常時可視化ラットの作製に成功した。今後、この遺伝子改変ラットを活用し、エストロゲンがキスペプチンニューロンにおける遺伝子発現に及ぼす影響をRNA-seqにより網羅的に解析し、エストロゲンに応答して発現が変動する遺伝子リストを得る。また、エストロゲンの負のフィードバックを担う卵胞中枢弓状核キスペプチンニューロンを抑制的に制御する因子として、ダイノルフィン、エンドルフィンおよびソマトスタチンニューロンの役割を明らかにした。具体的には、低濃度エストロゲン処置をした卵巣除去ラットにおいて、低栄養による黄体形成ホルモン（LH）のパルス状分泌の抑制が、ダイノルフィンあるいはエンドルフィン受容体拮抗剤が阻害することを示し、これらのオピオイドニューロンが卵胞発育中枢を抑制することを明らかにした。さらに、エストロゲン処理した泌乳後期ラットにおいて、ソマトスタチンニューロンが弓状核におけるKiss1発現の抑制とLHパルス抑制を仲介することを明らかにした。加えて、正のフィードバックのメカニズムとして、高濃度エストロゲンが、ATPを神経伝達物質とするプリン作動性神経の神経活動を活性化し、排卵中枢である前腹側室周囲核に局在するキスペプチンニューロンを促進的に制御する事を明らかにした。さらに、このプリン作動性神経が延髄から投射していることを明らかにした。