病原菌特有の金属取り込み機構を標的とした新規抗菌薬の開発

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近年、これまで主流であったRNA合成阻害や細胞壁合成の阻害といった作用機序の抗菌薬に対する耐性菌が多発し、新規抗菌薬の開発が難航している。そこで、従来とは異なる作用機序による抗菌薬の開発が求められていることから、本研究では病原菌のみに存在する金属の取り込み機構を選択的に阻害することで病原菌のみに作用を持つ抗菌剤の開発を目指す。申請者は、コレラ菌のニッケル取り込みシステムの遺伝子であるnikオペロンの上流に鉄依存生の遺伝子制御因子VcFurの結合配列Fur boxが存在することから、コレラ菌ではnikオペロンがニッケルではなく、鉄によって発現制御されている可能性を検討した。偏光解消度測定による検討により、VcFurは鉄との結合によりFur boxにKd = 1.2 μMで特異的に結合すること、一方でニッケルとVcFurの結合はDNAとの非特異的結合を惹起することが明らかとなり、ニッケルを結合したFurは下流遺伝子の発現制御に寄与しないことを示唆した。さらに、大腸菌のFurが鉄錯体であるヘムと結合することが報告されていることからVcFurのヘム結合を追跡したところ、Kd = 1.3 μMで結合することが明らかとなった。また、VcFurのヘム結合の生理的意義を明らかにするため、偏光解消度測定によりヘムがVcFurとFur boxの結合に与える影響を検討したところ、ヘムの添加によりVcFur-Fur boxの結合が解離することが明らかとなった。本研究によりコレラ菌のnikオペロンは、ニッケルではなく鉄とヘムによって発現制御されていることが明らかとなった。本成果は、2022年1月にJ. Inorg. Biochem. に受理された。