がん終末期患者における血中アミノ酸欠乏を標的とする新規治療法開発

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本研究の目的は、進行がん患者が代謝異常から死に至る機序を明らかにすることで、がん悪液質等の症状の改善と生命予後を改善する治療方略を同定することである。まず、担癌宿主の代謝異常の実態を明らかにするために、ヒトおとび悪液質モデルマウスを用いて、がんの進行に伴う、血中アミノ酸濃度の経時的な変化を評価した。我々の先行研究では、ヒトの血中アルブミン濃度は死亡に向かって、単調に低下することが示されていたが、血中アミノ酸濃度では、急峻な増減をほぼすべてのアミノ酸種が示すことがあきらかとなった。この血中アミノ酸濃度の変化には背景にある機序を明らかにするために、同時点でのマウスモデルの正常肝組織から、mRNAを抽出し、RNAシークエンスを行った。同検討では、IGFBPやAMPKなど、蛋白質の異化および同化に関連する経路で、その遺伝子発現に変化があることが明らかになった。同経路は、がん悪液質治療薬であるアナモレリンが作用する経路でもあり、我々が同定した遺伝子発現の変化は、創薬やアナモレリンの耐性機序の解明につながる可能性がある。さらに、in vitroの検討では、がん細胞株を培養したConditioned Mediumへの暴露によって、初代正常肝細胞での蛋白合成が低下することが示された。前述の創薬や耐性機序の解明に関する研究で、同実験系を活用することは有望と考えられる。今後、代謝異常に起因する蛋白質の恒常性（合成・分解）の破綻に作用する化合物や分子の探索を行い、in vivoでの検討を行う予定である。