無症候検診コホートの解析による胃発癌リスク因子の探索と胃粘膜のDNAメチル化解析

我々は検診コホートの臨床情報と胃組織の包括的なDNAメチル化データを統合解析した。胃癌例の癌組織、非腫瘍性胃粘膜、検診時に採取された胃生検材料、胃炎およびピロリ菌感染のない非炎症性胃粘膜(コントロール)の組織を収集し、病理組織学的、免疫組織化学的解析を行った。さらにそれぞれの標的組織からDNAを抽出し、Infinim Methylation EPIC BeadChipを用いて包括的なメチル化解析を行った。胃癌はDNAメチル化の程度によりいくつかのメチル化形質に明瞭に分類されるが、全ての胃癌症例に共通して異常高メチル化が生じる候補マーカーを抽出した。抽出された候補マーカーには多数の癌抑制遺伝子が含まれていた。これら候補マーカー群に蓄積するDNAメチル化を、癌周囲の背景粘膜や、発癌の数年前の検診時に採取された胃生検粘膜、癌を発症しなかったピロリ菌感染者の胃生検粘膜間で比較した。発癌より数年前の胃粘膜では癌周囲胃粘膜と同程度のDNAメチル化が検出され、癌を発症しなかったピロリ菌感染者の胃粘膜よりもメチル化の蓄積が高度であった。胃粘膜のDNAメチル化レベルは将来の発癌リスクに加えて発癌までの期間の短さを反映していた。高齢、飲酒、喫煙、ピロリ菌感染、胃癌の家族歴は胃癌の発症リスクに有意に相関しており、ピロリ菌感染を含め、胃癌発症と相関する環境因子の暴露が有った患者群では暴露が無かった患者群に比べて候補マーカー群のDNAメチル化レベルも有意に高かった。以上の結果より、DNAメチル化を利用した一次胃癌のリスクマーカーの有用性が強く示唆された。

我々は検診コホートの臨床情報と胃組織の包括的なDNAメチル化データを統合解析した。胃癌例の癌組織、非腫瘍性胃粘膜、検診時に採取された胃生検材料、胃炎およびピロリ菌感染のない非炎症性胃粘膜(コントロール)の組織を収集し、病理組織学的、免疫組織化学的解析を行った。さらにそれぞれの標的組織からDNAを抽出し、Infinim Methylation EPIC BeadChipを用いて包括的なメチル化解析を行った。胃癌はDNAメチル化の程度によりいくつかのメチル化形質に明瞭に分類されるが、全ての胃癌症例に共通して異常高メチル化が生じる候補マーカーを抽出した。抽出された候補マーカーには多数の癌抑制遺伝子が含まれていた。これら候補マーカー群に蓄積するDNAメチル化を、癌周囲の背景粘膜や、発癌の数年前の検診時に採取された胃生検粘膜、癌を発症しなかったピロリ菌感染者の胃生検粘膜間で比較した。発癌より数年前の胃粘膜では癌周囲胃粘膜と同程度のDNAメチル化が検出され、癌を発症しなかったピロリ菌感染者の胃粘膜よりもメチル化の蓄積が高度であった。胃粘膜のDNAメチル化レベルは将来の発癌リスクに加えて発癌までの期間の短さを反映していた。高齢、飲酒、喫煙、ピロリ菌感染、胃癌の家族歴は胃癌の発症リスクに有意に相関しており、ピロリ菌感染を含め、胃癌発症と相関する環境因子の暴露が有った患者群では暴露が無かった患者群に比べて候補マーカー群のDNAメチル化レベルも有意に高かった。以上の結果より、DNAメチル化を利用した一次胃癌のリスクマーカーの有用性が強く示唆された。