ドライバー遺伝子陽性肺癌におけるYAP1を標的とした新規治療法の開発

开发针对驱动基因阳性肺癌的 YAP1 新疗法

• 批准号: 21J12463
• 负责人: 山添 正敏
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J12463/
• 关键词: YAP1; 分子標的薬; 肺癌; ROS1

研究計画に従い、1人のROS1陽性肺癌患者から癌細胞を採取し、ロルラチニブ感受性細胞株(KTOR71)を樹立した。プロテオーム解析の結果、ROS1陽性肺癌におけるロルラチニブ治療からの初期生存規定因子の候補としてYAP1に着目した。次に、蛍光免疫染色を用いて、YAP1の局在を評価したところ、ロルラチニブ治療によるYAP1の活性化が確認された。次に、YAP1の機能解析を行った。KTOR71細胞において、siRNA を用いたYAP1ノックダウン、ベルテポルフィンを用いた薬剤でのYAP1阻害ともに、ロルラチニブへの感受性を亢進した。次に、ROS1の下流にある細胞増殖・抗アポトーシスをもたらす PI3 キナーゼ/AKT 経路のシグナル活性について解析した。その結果、ロルラチニブ治療下でAKTが再活性化すること、YAP1を阻害するとAKTの再活性化が抑制されること、AKTを阻害するとYAP1を阻害した場合と同様にロルラチニブへの感受性が亢進することが確認された。これらの結果から、活性化したYAP1はAKTの再活性化を介して細胞生存を促進していることが示唆された。次に免疫不全マウスにKTOR71細胞を皮下注射して異種移植モデルを作成し、ROS1とYAP1 を標的とした治療が有効かをin vivoで検討した。ロルラチニブとベルテポルフィンの併用療法は、ロルラチニブ単独療法と比較して、治療終了後の腫瘍の再増大を有意に抑制した。以上から、ROS1陽性肺癌においてYAP1がAKT活性を制御することで、ロルラチニブ治療からの初期生存を制御している可能性が示唆された。

In the study, cancer cells were collected from one ROS-1 positive lung cancer patient and a sensitive cell line (KTOR71) was established. The results of ROS1-positive lung cancer analysis showed that YAP1 was a candidate for early survival regulation factors. The activation of YAP1 was confirmed by immunostaining in vitro and in vivo. YAP 1 and YAP1 function analysis. KTOR71 cells are sensitive to YAP1 inhibitors and siRNA. Next, ROS1 downstream cell proliferation, anti-virus activity, PI3 activity, AKT activity analysis The results of AKT reactivation and YAP1 inhibition were confirmed in the same situation. The results showed that activation of YAP1 and reactivation of AKT promoted cell survival. The next step is to inject KTOR71 cells subcutaneously into xenografts and treat them with ROS1 and YAP1. The combination of treatment and therapy can inhibit the recurrence of tumor after treatment. These findings suggest that YAP1 may inhibit AKT activity in ROS1-positive lung cancer, and that treatment may inhibit early survival.

项目成果

YAP1 mediates initial cell survival during lorlatinib treatment via AKT sign aling in ROS1-rearranged lung cancer.

在 ROS1 重排肺癌中，YAP1 在 lorlatinib 治疗期间通过 AKT 信号调节初始细胞存活。

• 发表时间: 2022
• 作者: Yamazoe M;Ozasa H;Tsuji T;Funazo T;Yoshida H;Hashimoto K;Hosoya K;Ogimoto T;Ajimizu H;Yoshida H;Itotani R;Sakamori Y;Kuninaga K;Hirai T
• 通讯作者: Hirai T

Activation of YAP1 confers ROS1 inhibitor resistance in ROS1-rearranged lung cancer.

YAP1 的激活赋予 ROS1 重排肺癌中 ROS1 抑制剂耐药性。

• 发表时间: 2021
• 作者: Masatoshi Yamazoe