消化管ホルモンを介した水分動態制御機構とその変動要因の定量的解析

胃肠激素介导的水动力学控制机制及其波动因素的定量分析

• 批准号: 21J12536
• 负责人: 鮒井 悠汰
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J12536/
• 关键词: 薬物動態; 消化器毒性; 下痢; 消化管水分; 消化管ホルモン; セロトニン; トランスポーター; 腸内細菌

本研究では、「消化管ホルモンシステムと一連の水分調節機構が関連している可能性」に着目し、薬物の消化管吸収性/安全性（毒性）に対する高精度予測法の提唱を試みた。前年度までに、metforminによる消化器毒性（下痢症状）が、消化管管腔に存在する5-HTの再吸収の阻害に伴う、管腔内5-HTの上昇に起因している可能性を示した。当該年度は、消化管管腔に存在する5-HTの生理的意義ならびに薬物作用/応答性を明らかにすることを目的として、5-HTに着目した水分調節機構解析の詳細な解析を行った。その結果、5-HTによるクロライドイオンチャネル（CFTR）活性変動に起因した水分調節機構の存在が示され、さらに、管腔内5-HTの上昇に起因した腸内細菌叢の変化が観察された。本研究成果は、消化管内水分挙動が、管腔内5-HT動態に起因する可能性を示唆しており、消化管内水分調節に関わる新たな生理機構を提唱するものである。以上の結果から、経口医薬品を含む外的刺激により消化管内における5-HT動態が変動した場合、消化管水分挙動を含む消化管生理環境の恒常性が破綻する可能性が示唆され、その応答性を理解することの重要性が示された。一方、当該年度では、消化管クリプト由来の消化管オルガノイドを活用した消化器毒性評価法の有用性を試みた。これまでに検討してきたmetforminによる消化器毒性については、複雑な毒性機構を有するため、既存のin vitro評価系では評価できないという問題点があった。そこで消化管生理環境を反映できる可能性を有する消化管オルガノイドを活用した膨張試験による評価を試みた。本検討より、本評価系が医薬品による複雑な消化管生理異常を反映できる効果的な評価系であることが示唆された。今後、メカニズムに裏打ちされた毒性評価システムの確立を目指した更なる研究展開が望まれる。

, this study で は "digestive tube ホ ル モ ン シ ス テ ム と water regulating mechanism for の が masato even し て い る possibility" に with mesh し, 薬 の digestive tube suction 収 / safety (toxicity) に す seaborne る の high precision to measure method try to sing を み た. Before the annual ま で に, metformin に よ る digesters toxic symptoms (diarrhea) が, digestive tube cavity に exist す る 5 - HT の take 収 の resistance against に with う, tube cavity 5 - HT の rise に cause し て い る possibility を shown し た. When the annual は, digestive tube cavity に exist す る 5 - HT の physiological significance な ら び に 薬 role / 応 a sexual を Ming ら か に す る こ と を purpose と し て, 5 - HT に mesh し た moisture regulating mechanism analytical の detailed analytical line を っ な た. そ の results, 5 - HT に よ る ク ロ ラ イ ド イ オ ン チ ャ ネ ル (CFTR) activity - move に cause し た moisture regulating mechanism exist の が shown さ れ, さ ら に rising, tube cavity 5 - HT の に cause し た intestinal bacterial flora の variations change が 観 examine さ れ た. This research は, digestive canal water 挙 が, tube cavity 5 - HT cause dynamic に す を る possibility in stopping し て お り, digestive canal water regulating に masato わ る new た な physiological organization を mention sing す る も の で あ る. の above results か ら, 経 mouth medical 薬 を containing む outside stimulation に よ り digestive tube に お け る dynamic が 5 - HT - move し た occasions, alimentary canal water 挙 を containing む digestive tube physiological environment の constancy が flaw す が る possibility in stopping さ れ, そ の 応 a sexual を understand す る こ と の importance が shown さ れ た. Side, when the annual で は, digestive tube ク リ プ ト origin の digestive tube オ ル ガ ノ イ ド を use し た digesters toxicity evaluation method of 価 の usefulness を try み た. Beg し こ れ ま で に 検 て き た metformin に よ る digesters toxicity に つ い て は, complex 雑 な toxicity institutions を have す る た め, existing の in vitro review 価 で は review 価 で き な い と い う problem point が あ っ た. そ こ で digestive tube physiological environment を reflect で き を る possibility has す る digestive tube オ ル ガ ノ イ ド を use し た swelling test に よ る review 価 を try み た. This beg よ 検 り, this review 価 is が medical 薬 に よ る complex 雑 な digestive tube physiological abnormal を reflect で き る unseen fruit な review 価 is で あ る こ と が in stopping さ れ た. In the future, メカニズムに will conduct ちされた toxicity evaluations 価システム メカニズムに, establish を targets, and further なる research が is expected to be carried out まれる.

项目成果

Mechanistic analysis of drug-induced gastrointestinal toxicity caused by altered disposition of serotonin

5-羟色胺分布改变引起药物胃肠道毒性的机制分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 鮒井 悠汰;白坂 善之;関 裕太;浅地 英;玉井 郁巳
• 通讯作者: 玉井 郁巳

薬物性消化器毒性解析 (2): 水分調節機能に及ぼす消化管内セロトニン動態の影響

药物胃肠道毒性分析（二）：胃肠道血清素动态对水调节功能的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 鮒井悠汰;白坂善之;関裕太;浅地英;大島浩子;大島正伸;玉井郁巳
• 通讯作者: 玉井郁巳

セロトニン動態変動に起因した薬物性消化器毒性の発現機構解析

5-羟色胺动力学变化引起药物胃肠道毒性的机制分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 鮒井 悠汰;白坂 善之;関 裕太;玉井 郁巳
• 通讯作者: 玉井 郁巳

Effect of ingested fluid volume and solution osmolality on intestinal drug absorption: Impact on drug interaction with beverages

• DOI: 10.1016/j.ejps.2022.106136
• 发表时间: 2022-02-15
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
• 影响因子: 4.6
• 作者: Funai, Yuta;Takemura, Miyuki;Shirasaka, Yoshiyuki
• 通讯作者: Shirasaka, Yoshiyuki

薬物性消化器毒性解析 (1): トランスポーターを介したセロトニン動態変動とその腸内細菌叢への影響

药物引起的胃肠道毒性分析（一）：转运蛋白介导的血清素动态变化及其对肠道菌群的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 関裕太;白坂善之;鮒井悠汰;浅地英;玉井郁巳
• 通讯作者: 玉井郁巳