消化管ホルモンを介した水分動態制御機構とその変動要因の定量的解析

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本研究では、「消化管ホルモンシステムと一連の水分調節機構が関連している可能性」に着目し、薬物の消化管吸収性/安全性（毒性）に対する高精度予測法の提唱を試みた。前年度までに、metforminによる消化器毒性（下痢症状）が、消化管管腔に存在する5-HTの再吸収の阻害に伴う、管腔内5-HTの上昇に起因している可能性を示した。当該年度は、消化管管腔に存在する5-HTの生理的意義ならびに薬物作用/応答性を明らかにすることを目的として、5-HTに着目した水分調節機構解析の詳細な解析を行った。その結果、5-HTによるクロライドイオンチャネル（CFTR）活性変動に起因した水分調節機構の存在が示され、さらに、管腔内5-HTの上昇に起因した腸内細菌叢の変化が観察された。本研究成果は、消化管内水分挙動が、管腔内5-HT動態に起因する可能性を示唆しており、消化管内水分調節に関わる新たな生理機構を提唱するものである。以上の結果から、経口医薬品を含む外的刺激により消化管内における5-HT動態が変動した場合、消化管水分挙動を含む消化管生理環境の恒常性が破綻する可能性が示唆され、その応答性を理解することの重要性が示された。一方、当該年度では、消化管クリプト由来の消化管オルガノイドを活用した消化器毒性評価法の有用性を試みた。これまでに検討してきたmetforminによる消化器毒性については、複雑な毒性機構を有するため、既存のin vitro評価系では評価できないという問題点があった。そこで消化管生理環境を反映できる可能性を有する消化管オルガノイドを活用した膨張試験による評価を試みた。本検討より、本評価系が医薬品による複雑な消化管生理異常を反映できる効果的な評価系であることが示唆された。今後、メカニズムに裏打ちされた毒性評価システムの確立を目指した更なる研究展開が望まれる。